TRAC- en Power3-genen knock-out allogene CD19-gerichte CAR-T-celtherapie in r/r B-NHL

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd 18-70 (inclusief).

2. Onderwerpen die aan de volgende eisen voldoen:

   2.1 Histologisch bevestigde refractaire/recidief B-cel-NHL, inclusief de volgende typen gedefinieerd door WHO 2016:

   • Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), niet anders gespecificeerd;
   • Primair mediastinaal (thymus) grootcellig B-cellymfoom (PMBCL);
   • Getransformeerd folliculair lymfoom (TFL);
   • Hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen (HGBCL);
   • Folliculair lymfoom (FL);
   • Mantelcellymfoom (MCL) (pathologisch bevestigd, met documentatie van monoklonale B-cellen die een chromosoomtranslocatie t(11;14)(q13;q32) hebben en/of cycline D1 tot overexpressie brengen);
   • Marginaal zonelymfoom (MZL), inclusief B-cellymfoom in de marginale zone van de knoop of milt en mucosa-geassocieerd lymfoïde weefsel (MALT) lymfoom.

   2.2 Recidiverende ziekte wordt gedefinieerd als ziekteprogressie (PD) na het bereiken van ziekteremissie (inclusief CR en PR) met het nieuwste standaardregime.

   2.3 Refractaire ziekte wordt gedefinieerd als geen CR bij eerstelijnstherapie:

   • Evaluatie van PD (nooit respons of SD bereikt) na standaard eerstelijnsbehandeling, of
   • SD als beste respons na ten minste 4 cycli eerstelijnstherapie (bijv. 4 cycli R-CHOP), of
   • PR als beste respons na ten minste 6 cycli en door biopsie bewezen resterende ziekte of ziekteprogressie ≤ 6 maanden behandeling, of
   • Refractaire post-autologe stamceltransplantatie (ASCT) i. Ziekteprogressie of recidivering minder dan of gelijk aan 12 maanden ASCT (er moet een biopsie bewezen recidief hebben bij recidiverende personen) ii. Als er na ASCT salvagetherapie wordt gegeven, moet het individu geen reactie hebben gehad op of een terugval hebben gehad na de laatste therapielijn.

   2.4 Personen die intolerant zijn voor de standaardbehandeling kunnen naar het oordeel van de onderzoeker ook in het onderzoek worden opgenomen.

3. Individuen moeten voorafgaande adequate therapie hebben gekregen:

   3.1 Voor MCL moet de voorafgaande therapie het volgende omvatten:

   • Anthracycline of bendamustine-bevattende chemotherapie en
   • Anti-CD20 monoklonaal antilichaam (tenzij de onderzoeker bepaalt dat de tumor CD20-negatief is) en
   • Bruton's tyrosinekinaseremmer (BTKi).

   3.2 Voor andere typen moet de voorafgaande therapie het volgende omvatten:

   • Anti-CD20 monoklonaal antilichaam (tenzij de onderzoeker bepaalt dat de tumor CD20-negatief is) en
   • Anthracycline-bevattend chemotherapieregime.

   3.3 Een individu met getransformeerde FL moet een terugval of een refractaire ziekte hebben na transformatie naar DLBCL.

4. Minimaal 1 meetbare laesie: lymfeklierplaats met een lange as >1,5 cm, extranodale plaats met een lange as >1,0 cm (volgens Lugano2014). Laesies die eerder zijn bestraald, worden alleen als meetbaar beschouwd als de progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie.
5. CD19-positief (gedetecteerd door immunohistochemie [IHC]).
6. Toxiciteiten als gevolg van eerdere therapie moeten stabiel zijn en hersteld worden tot ≤ graad 1 (behalve voor hematologische toxiciteiten en klinisch niet-significante toxiciteiten zoals alopecia).
7. Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1 x 10^9/l, aantal bloedplaatjes ≥50 x 10^9/l, hemoglobine (Hgb) ≥ 80 g/l (hemocytopenie veroorzaakt door invasie van lymfomen in het beenmerg is niet onderworpen aan bovenstaande voorwaarden) .

9. Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

   9.1 Serumcreatinine ≤1,5 ​​bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring (zoals geschat door Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Serumalanineaminotransferase/aspartaataminotransferase (ALT/AST) ≤ 3 bovengrens van normaal (ULN); Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN, behalve bij proefpersonen met 3) het syndroom van Gilbert.

   9.3 Cardiale ejectiefractie ≥ 50%, geen bewijs van pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram (ECHO), en geen klinisch significante elektrocardiogram (ECG) bevindingen.

   9.4 Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 keer ULN.

   9.5 Basislijnzuurstofverzadiging >91% op kamerlucht.

10. Personen van beide geslachten die bereid zijn anticonceptie toe te passen vanaf het moment van toestemming tot en met zes maanden na voltooiing van de conditionerende chemotherapie. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan (vrouwen die een chirurgische sterilisatie hebben ondergaan of die minstens 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden).
11. Neem vrijwillig deel aan deze klinische proef en onderteken een formulier voor geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

1. Verwachte overlevingstijd < 3 maanden volgens de mening van de hoofdonderzoeker.
2. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhals, blaas, borst) of folliculair lymfoom, tenzij de ziekte minimaal 3 jaar vrij is.
3. Autologe stamceltransplantatie met therapeutische bedoeling binnen 3 maanden na de geplande ATHENA CAR-T-infusie.
4. Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie.
5. Eerdere gerichte CD19-therapie.

6. Patiënten die binnen een bepaalde periode een van de volgende middelen of behandelingen hebben gebruikt:

   6.1 Heeft u binnen 2 weken voorafgaand aan de lymfodepletie chemotherapiemedicijnen of op kleine moleculen gerichte medicijnen ontvangen;

   6.2 Monoklonale antilichamen, antilichaamgeneesmiddelenconjugaten (ADC's) of bispecifieke antilichamen hebben ontvangen binnen 3 weken voorafgaand aan de lymfodepletie;

   6.3 Radiotherapie ontvangen binnen 6 weken voorafgaand aan lymfedepletie. Als de ziekte echter voortschrijdt op de plaats van radiotherapie, of als er positieve laesies zijn gedetecteerd door PET-CT op niet-radiotherapieplaatsen, is deelname toegestaan.

7. Eerdere CAR-T-therapie of andere genetisch gemodificeerde T-celtherapie.
8. Proefpersonen met detecteerbare kwaadaardige cellen in het hersenvocht, of hersenmetastasen, of met een voorgeschiedenis van lymfoom van het centrale zenuwstelsel (CZS) of primair CZS-lymfoom.
9. Voorgeschiedenis van ernstige, onmiddellijke overgevoeligheidsreactie toegeschreven aan geneesmiddelen voor lymfodepletie of enig bestanddeel van ATHENA CAR-T.
10. Aanwezigheid of vermoeden van schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet onder controle is of waarvoor intraveneuze (IV) antimicrobiële middelen nodig zijn voor de behandeling.
11. Ongecontroleerde of actieve infectieziekten, zoals infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), acute of chronische actieve hepatitis B of C, infectie met het epstein-barr-virus (EBV) en cytomegalovirus (CMV).
12. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van stoornissen van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals convulsies, cerebrovasculaire ischemie/bloeding, dementie, cerebellaire ziekte of een auto-immuunziekte waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is.
13. Proefpersonen met betrokkenheid van cardiaal atrium- of cardiaal ventriculair lymfoom.
14. Voorgeschiedenis van een myocardinfarct, cardiale angioplastiek of stentplaatsing, instabiele angina of andere klinisch significante hartziekte binnen 12 maanden na inschrijving.
15. Verwachte of mogelijke noodzaak voor urgente behandeling binnen 6 weken als gevolg van een aanhoudende of dreigende oncologische noodsituatie (bijv. tumormassa-effect, tumorlysissyndroom).
16. Primaire immuundeficiëntie.
17. Geschiedenis van auto-immuunziekten (bijv. Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) resulterend in eindorgaanletsel of waarvoor systemische immunosuppressie/systemische ziektemodificerende middelen nodig zijn in de afgelopen 2 jaar.
18. Voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose of longembolie waarvoor systemische antistolling nodig is binnen 6 maanden na inschrijving.
19. Elke medische aandoening die waarschijnlijk de beoordeling van de veiligheid of werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling zal verstoren.
20. Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt.
21. Vaccin ≤ 6 weken vóór de geplande start van het conditioneringsregime.
22. Naar het oordeel van de onderzoeker is het onwaarschijnlijk dat de proefpersoon alle in het protocol vereiste onderzoeksbezoeken of -procedures zal voltooien, inclusief vervolgbezoeken, of zal voldoen aan de onderzoeksvereisten voor deelname.