TRAC- und Power3-Gene schlagen die allogene CD19-zielende CAR-T-Zelltherapie bei R/R B-NHL außer Kraft

Einschlusskriterien:

1. Alter 18–70 (einschließlich).

2. Probanden, die folgende Voraussetzungen erfüllen:

   2.1 Histologisch bestätigtes refraktäres/rezidiviertes B-Zell-NHL, einschließlich der folgenden von der WHO 2016 definierten Typen:

   • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), sofern nicht anders angegeben;
   • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL);
   • Transformiertes follikuläres Lymphom (TFL);
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen (HGBCL);
   • Follikuläres Lymphom (FL);
   • Mantelzelllymphom (MCL) (pathologisch bestätigt, mit Dokumentation monoklonaler B-Zellen, die eine Chromosomentranslokation t(11;14)(q13;q32) aufweisen und/oder Cyclin D1 überexprimieren);
   • Marginalzonenlymphom (MZL), einschließlich Knoten- oder Milzrandzonen-B-Zell-Lymphom und MALT-Lymphom (Mukosa-assoziiertes Lymphgewebe).

   2.2 Ein Krankheitsrückfall ist definiert als Krankheitsprogression (PD) nach Erreichen einer Krankheitsremission (einschließlich CR und PR) mit dem neuesten Standardschema.

   2.3 Eine refraktäre Erkrankung ist definiert als keine CR gegenüber der Erstlinientherapie:

   • Bewertung der Parkinson-Krankheit (nie erreichtes Ansprechen oder SD) nach Standard-Erstlinienbehandlung oder
   • SD als bestes Ansprechen nach mindestens 4 Zyklen Erstlinientherapie (z. B. 4 Zyklen R-CHOP) oder
   • PR als bestes Ansprechen nach mindestens 6 Zyklen und durch Biopsie nachgewiesener Resterkrankung oder Krankheitsprogression ≤ 6 Monate Therapie, oder
   • Refraktäre postautologe Stammzelltransplantation (ASCT) i. Krankheitsprogression oder Rückfall nach weniger als oder gleich 12 Monaten ASCT (Bei Personen mit Rückfall muss ein durch Biopsie nachgewiesenes Wiederauftreten vorliegen) ii. Wenn nach der ASCT eine Salvage-Therapie durchgeführt wird, darf die Person auf die letzte Therapielinie nicht angesprochen haben oder einen Rückfall erlitten haben.

   2.4 Personen, die eine Standardbehandlung nicht vertragen, können nach Einschätzung des Prüfarztes auch in die Studie einbezogen werden.

3. Einzelpersonen müssen zuvor eine angemessene Therapie erhalten haben:

   3.1 Bei MCL muss die vorherige Therapie Folgendes umfassen:

   • Anthracyclin- oder Bendamustin-haltige Chemotherapie und
   • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und
   • Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi).

   3.2 Bei anderen Formen muss die vorherige Therapie Folgendes umfassen:

   • Monoklonaler Anti-CD20-Antikörper (es sei denn, der Prüfer stellt fest, dass der Tumor CD20-negativ ist) und
   • Anthracyclinhaltiges Chemotherapieschema.

   3.3 Bei Personen mit transformiertem FL muss nach der Transformation in DLBCL ein Rückfall oder eine refraktäre Erkrankung vorliegen.

4. Mindestens 1 messbare Läsion: Lymphknotenstelle mit einer Längsachse >1,5 cm, extranodale Stelle mit einer Längsachse >1,0 cm (nach Lugano2014). Zuvor bestrahlte Läsionen gelten nur dann als messbar, wenn nach Abschluss der Strahlentherapie ein Fortschreiten dokumentiert wurde.
5. CD19-positiv (nachgewiesen durch Immunhistochemie [IHC]).
6. Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie müssen stabil sein und sich auf ≤ Grad 1 erholen (mit Ausnahme von hämatologischen Toxizitäten und klinisch nicht signifikanten Toxizitäten wie Alopezie).
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/L, Hämoglobin (Hgb) ≥ 80 g/L (Hämozytopenie, die durch eine Lymphominvasion des Knochenmarks verursacht wird, unterliegt nicht den oben genannten Bedingungen) .

9. Angemessene Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:

   9.1 Serumkreatinin ≤ 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance (nach Cockcroft Gault geschätzt) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Serum-Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) ≤ 3 Obergrenze des Normalwerts (ULN); Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN, außer bei Patienten mit 3) Gilbert-Syndrom.

   9.3 Herzauswurffraktion ≥ 50 %, kein Hinweis auf einen Perikarderguss gemäß Echokardiogramm (ECHO) und keine klinisch signifikanten Befunde im Elektrokardiogramm (EKG).

   9.4 Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5-fache ULN.

   9,5 Grundsauerstoffsättigung >91 % der Raumluft.

10. Probanden beiderlei Geschlechts, die bereit sind, vom Zeitpunkt der Einwilligung bis 6 Monate nach Abschluss der konditionierenden Chemotherapie Empfängnisverhütung durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Frauen, die sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähige Frauen).
11. Nehmen Sie freiwillig an dieser klinischen Studie teil und unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. Erwartete Überlebenszeit < 3 Monate nach Meinung des Hauptforschers.
2. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen als nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z. B. Gebärmutterhals, Blase, Brust) oder follikuläres Lymphom, es sei denn, sie sind seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei.
3. Autologe Stammzelltransplantation mit therapeutischer Absicht innerhalb von 3 Monaten nach der geplanten ATHENA CAR-T-Infusion.
4. Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation.
5. Vorherige zielgerichtete CD19-Therapie.

6. Patienten, die innerhalb eines bestimmten Zeitraums eines der folgenden Mittel oder Behandlungen angewendet haben:

   6.1 innerhalb von 2 Wochen vor der Lymphodepletion Chemotherapie-Medikamente oder niedermolekulare zielgerichtete Medikamente erhalten haben;

   6.2 innerhalb von 3 Wochen vor der Lymphodepletion monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) oder bispezifische Antikörper erhalten haben;

   6.3 Erhielt innerhalb von 6 Wochen vor der Lymphodepletion eine Strahlentherapie. Wenn jedoch die Krankheit am Ort der Strahlentherapie fortgeschritten ist oder wenn durch PET-CT positive Läsionen an Nicht-Strahlentherapiestandorten festgestellt werden, ist die Einschreibung zulässig.

7. Vorherige CAR-T-Therapie oder andere genetisch veränderte T-Zelltherapie.
8. Personen mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen oder mit einer Vorgeschichte von Lymphomen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder primären ZNS-Lymphomen.
9. Vorgeschichte schwerer, sofortiger Überempfindlichkeitsreaktionen, die auf Medikamente zur Lymphodepletion oder einen Bestandteil von ATHENA CAR-T zurückzuführen sind.
10. Vorliegen oder Verdacht einer Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion, die unkontrolliert ist oder für deren Behandlung eine intravenöse (IV) antimikrobielle Gabe erforderlich ist.
11. Unkontrollierte oder aktive Infektionskrankheiten, wie eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), akute oder chronisch aktive Hepatitis B oder C, Epstein-Barr-Virus (EBV) und Cytomegalovirus (CMV)-Infektion.
12. Anamnese oder Vorliegen einer Störung des Zentralnervensystems (ZNS), wie z. B. Anfallsleiden, zerebrovaskuläre Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder eine andere Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung.
13. Patienten mit Herz-Atrial- oder Herz-Ventrikel-Lymphom-Befall.
14. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Herzangioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder einer anderen klinisch signifikanten Herzerkrankung innerhalb von 12 Monaten nach der Einschreibung.
15. Erwartete oder mögliche Notwendigkeit einer dringenden Therapie innerhalb von 6 Wochen aufgrund eines anhaltenden oder bevorstehenden onkologischen Notfalls (z. B. Tumormasseneffekt, Tumorlysesyndrom).
16. Primäre Immunschwäche.
17. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die zu einer Schädigung des Endorgans führten oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Immunsuppression/systemische krankheitsmodifizierende Arzneimittel erforderten.
18. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie, die innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme eine systemische Antikoagulation erforderte.
19. Jeder medizinische Zustand, der die Beurteilung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Studienbehandlung beeinträchtigen könnte.
20. Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe.
21. Impfung ≤ 6 Wochen vor dem geplanten Beginn der Konditionierungskur.
22. Nach Einschätzung des Prüfarztes ist es unwahrscheinlich, dass der Proband alle protokollpflichtigen Studienbesuche oder -verfahren, einschließlich Nachuntersuchungen, abschließt oder die Studienanforderungen für die Teilnahme erfüllt.