Knock-out alogenní buněčná terapie CAR-T zaměřená na CD19 v r/r B-NHL geny TRAC a Power3

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-70 (včetně).

2. Subjekty, které splňují následující požadavky:

   2.1 Histologicky potvrzený refrakterní/recidivující NHL B buněk, včetně následujících typů definovaných WHO 2016:

   • difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) jinak nespecifikovaný;
   • Primární mediastinální (thymický) velký B-buněčný lymfom (PMBCL);
   • transformovaný folikulární lymfom (TFL);
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně s přestavbami MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (HGBCL);
   • folikulární lymfom (FL);
   • lymfom z plášťových buněk (MCL) (patologicky potvrzený, s dokumentací monoklonálních B buněk, které mají chromozomovou translokaci t(11;14)(q13;q32) a/nebo nadměrně exprimují cyklin D1);
   • Lymfom marginální zóny (MZL), včetně lymfomu B-buněk marginální zóny uzlin nebo sleziny a lymfomu lymfoidní tkáně spojené se sliznicí (MALT).

   2.2 Recidivující onemocnění je definováno jako progrese onemocnění (PD) po dosažení remise onemocnění (včetně CR a PR) pomocí nejnovějšího standardního režimu.

   2.3 Refrakterní onemocnění je definováno jako žádná CR k léčbě první linie:

   • Hodnocení PD (nikdy nedosáhla odpověď nebo SD) po standardní léčbě první linie, popř
   • SD jako nejlepší odpověď po alespoň 4 cyklech terapie první linie (např. 4 cykly R-CHOP), popř.
   • PR jako nejlepší odpověď po alespoň 6 cyklech a biopsií prokázané reziduální onemocnění nebo progrese onemocnění ≤ 6 měsíců terapie, nebo
   • Refrakterní postautologní transplantace kmenových buněk (ASCT) i. Progrese onemocnění nebo relaps méně než nebo rovný 12 měsícům ASCT (u pacientů s relapsem musí být biopsií prokázána recidiva) ii. Pokud je po ASCT podávána záchranná terapie, jedinec nemusel mít žádnou odpověď na poslední linii terapie nebo po ní recidivoval.

   2.4 Jedinci, kteří netolerují standardní léčbu, mohou být také zahrnuti do studie podle úsudku zkoušejícího.

3. Jednotlivci musí dostat adekvátní předchozí terapii:

   3.1 U MCL musí předchozí terapie zahrnovat:

   • Chemoterapie obsahující antracyklin nebo bendamustin a
   • Anti-CD20 monoklonální protilátka (pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní) a
   • Brutonův inhibitor tyrosinkinázy (BTKi).

   3.2 U ostatních typů musí předchozí terapie zahrnovat:

   • Anti-CD20 monoklonální protilátka (pokud výzkumník neurčí, že nádor je CD20-negativní) a
   • Režim chemoterapie obsahující antracyklin.

   3.3 U jedince s transformovanou FL musí mít po transformaci na DLBCL relaps nebo refrakterní onemocnění.

4. Alespoň 1 měřitelná léze: místo lymfatických uzlin s dlouhou osou >1,5 cm, extranodální místo s dlouhou osou >1,0 cm (podle Lugano2014). Léze, které byly dříve ozářeny, budou považovány za měřitelné pouze v případě, že po dokončení radiační terapie byla zdokumentována progrese.
5. CD19 pozitivní (detekováno imunohistochemicky [IHC]).
6. Toxicita způsobená předchozí terapií musí být stabilní a musí být obnovena na ≤ 1. stupeň (s výjimkou hematologické toxicity a klinicky nevýznamné toxicity, jako je alopecie).
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 x 10^9/l, počet krevních destiček ≥50 x 10^9/l, hemoglobin (Hgb) ≥ 80 g/l (hemocytopenie způsobená lymfomovou invazí do kostní dřeně nepodléhá výše uvedeným podmínkám) .

9. Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

   9.1 Sérový kreatinin ≤ 1,5 horní hranice normálu (ULN) nebo clearance kreatininu (jak odhaduje Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Sérová alaninaminotransferáza / aspartátaminotransferáza (ALT/AST) ≤ 3 horní hranice normálu (ULN); Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN, kromě pacientů s 3) Gilbertovým syndromem.

   9.3 Srdeční ejekční frakce ≥ 50 %, bez známek perikardiálního výpotku podle echokardiogramu (ECHO) a bez klinicky významných nálezů na elektrokardiogramu (EKG).

   9.4 Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) a čas aktivovaného parciálního tromboplastinu (APTT) ≤ 1,5násobek ULN.

   9.5 Základní saturace kyslíkem > 91 % na vzduchu v místnosti.

10. Subjekty obou pohlaví, které jsou ochotny praktikovat antikoncepci od doby souhlasu do 6 měsíců po dokončení kondicionační chemoterapie. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo které byly po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy ve fertilním věku).
11. Dobrovolně se zúčastněte tohoto klinického hodnocení a podepište informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Očekávaná doba přežití < 3 měsíce podle názoru hlavního zkoušejícího.
2. Anamnéza jiné malignity než nemelanomové rakoviny kůže nebo karcinomu in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu) nebo folikulárního lymfomu, pokud onemocnění neprobíhá alespoň 3 roky.
3. Autologní transplantace kmenových buněk s terapeutickým záměrem do 3 měsíců od plánované infuze ATHENA CAR-T.
4. Historie alogenní transplantace kmenových buněk.
5. Předchozí cílená terapie CD19.

6. Pacienti, kteří v určitém časovém období užívali některý z následujících přípravků nebo léčebných postupů:

   6.1 Dostal jakékoli chemoterapeutické léky nebo léky cílené na malé molekuly během 2 týdnů před lymfodeplecí;

   6.2 Během 3 týdnů před lymfodeplecí obdržel jakékoli monoklonální protilátky, konjugáty protilátka-lék (ADC) nebo bispecifické protilátky;

   6.3 Přijímaná radioterapie během 6 týdnů před lymfodeplecí. Pokud však onemocnění progredovalo v místě radioterapie nebo pokud jsou pozitivní léze zjištěné pomocí PET-CT v místech bez radioterapie, je zařazení povoleno.

7. Předchozí terapie CAR-T nebo jiná geneticky modifikovaná terapie T lymfocyty.
8. Subjekty s detekovatelnými maligními buňkami mozkomíšního moku nebo mozkovými metastázami nebo s anamnézou lymfomu centrálního nervového systému (CNS) nebo primárního lymfomu CNS.
9. Závažná, okamžitá hypersenzitivní reakce v anamnéze připisovaná lékům snižujícím lymfodepleci nebo kterékoli složce přípravku ATHENA CAR-T.
10. Přítomnost nebo podezření na plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci, která je nekontrolovaná nebo vyžaduje intravenózní (IV) antimikrobiální léčbu.
11. Nekontrolovaná nebo aktivní infekční onemocnění, jako je infekce virem lidské imunodeficience (HIV), akutní nebo chronická aktivní hepatitida B nebo C, virus Epstein-Barrové (EBV) a infekce cytomegalovirem (CMV).
12. Anamnéza nebo přítomnost poruchy centrálního nervového systému (CNS), jako je záchvatová porucha, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS.
13. Subjekty s postižením srdečního síňového nebo srdečního ventrikulárního lymfomu.
14. Anamnéza infarktu myokardu, srdeční angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 12 měsíců od zařazení.
15. Očekávaný nebo možný požadavek na urgentní léčbu do 6 týdnů z důvodu probíhající nebo hrozící onkologické pohotovosti (např. efekt nádorové hmoty, syndrom rozpadu nádoru).
16. Primární imunodeficience.
17. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) vedoucí k poškození koncového orgánu nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let.
18. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze vyžadující systémovou antikoagulaci do 6 měsíců od zařazení.
19. Jakýkoli zdravotní stav, který by mohl interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti studijní léčby.
20. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
21. Vakcína ≤ 6 týdnů před plánovaným zahájením přípravného režimu.
22. Podle úsudku zkoušejícího je nepravděpodobné, že subjekt dokončí všechny studijní návštěvy nebo postupy vyžadované protokolem, včetně následných návštěv, nebo splní požadavky studie pro účast.