TRAC- ja Power3-geenit Knock-out allogeeninen CD19-kohde CAR-T-soluterapia r/r B-NHL:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä 18-70 (mukaan lukien).

2. Aiheet, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset:

   2.1 Histologisesti vahvistettu refraktaarinen/relapsoitunut B-solu-NHL, mukaan lukien seuraavat WHO 2016:n määrittelemät tyypit:

   • Diffuusi suuri B-solulymfooma (DLBCL), jota ei ole erikseen määritelty;
   • Primaarinen välikarsinan (kateenkorvan) suuri B-solulymfooma (PMBCL);
   • Transformoitu follikulaarinen lymfooma (TFL);
   • Korkea-asteen B-solulymfooma, jossa on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-uudelleenjärjestelyjä (HGBCL);
   • Follikulaarinen lymfooma (FL);
   • Vaippasolulymfooma (MCL) (patologisesti vahvistettu, dokumentaatiolla monoklonaalisista B-soluista, joilla on kromosomitranslokaatio t(11;14)(q13;q32) ja/tai yliekspressoivat sykliini D1:tä);
   • Marginaalialueen lymfooma (MZL), mukaan lukien solmukudoksen tai pernan marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma ja limakalvoon liittyvä lymfoidikudos (MALT) -lymfooma.

   2.2 Relapsoitunut sairaus määritellään taudin etenemiseksi (PD) sen jälkeen, kun taudin remissio (mukaan lukien CR ja PR) on saavutettu viimeisimmällä vakiohoito-ohjelmalla.

   2.3 Refraktorinen sairaus määritellään CR:n puuttumiseksi ensilinjan hoidosta:

   • PD:n arviointi (ei koskaan saavutettu vastetta tai SD) tavallisen ensilinjan hoidon jälkeen tai
   • SD on paras vaste vähintään 4 ensilinjan hoitojakson jälkeen (esim. 4 R-CHOP-sykliä) tai
   • PR parhaana vasteena vähintään 6 hoitojakson jälkeen ja biopsialla todistettu jäännössairaus tai taudin eteneminen ≤ 6 kuukauden hoidon jälkeen, tai
   • Refractory post-autologous stem cell transplant (ASCT) i. Sairauden eteneminen tai uusiutuminen alle 12 kuukauden ASCT:n jälkeen (relapsipotilailla on oltava biopsian todettu uusiutuminen) ii. Jos pelastushoitoa annetaan ASCT:n jälkeen, henkilöllä ei täytynyt olla vastetta tai uusiutunut viimeisen hoitolinjan jälkeen.

   2.4 Myös henkilöt, jotka eivät siedä tavanomaista hoitoa, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan.

3. Henkilöiden on oltava saaneet riittävää aiempaa hoitoa:

   3.1 MCL:n osalta aikaisempaan hoitoon on kuulunut:

   • Antrasykliiniä tai bendamustiinia sisältävä kemoterapia ja
   • Anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine (ellei tutkija päätä, että kasvain on CD20-negatiivinen) ja
   • Brutonin tyrosiinikinaasin estäjä (BTKi).

   3.2 Muille tyypeille aikaisempaan hoitoon on kuulunut:

   • Anti-CD20 monoklonaalinen vasta-aine (ellei tutkija päätä, että kasvain on CD20-negatiivinen) ja
   • Antrasykliiniä sisältävä kemoterapiahoito.

   3.3 Yksilöllä, jolla on transformoitunut FL, on oltava relapsi tai refraktaarinen sairaus DLBCL:ksi muuntumisen jälkeen.

4. Vähintään 1 mitattavissa oleva leesio: imusolmukekohta, jonka pitkä akseli on > 1,5 cm, ekstranodaalinen kohta, jonka pitkä akseli on > 1,0 cm (Lugano2014:n mukaan). Aiemmin säteilytettyjä vaurioita pidetään mitattavissa vain, jos eteneminen on dokumentoitu sädehoidon päättymisen jälkeen.
5. CD19-positiivinen (havaittu immunohistokemialla [IHC]).
6. Aiemmasta hoidosta johtuvien toksisuuksien on oltava stabiileja ja palautuneet ≤ asteeseen 1 (lukuun ottamatta hematologisia toksisuuksia ja kliinisesti merkityksettömiä toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä).
7. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
8. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 x 10^9/l, verihiutaleiden määrä ≥50 x 10^9/l, hemoglobiini (Hgb) ≥ 80 g/l (luuytimeen lymfooman aiheuttama hemosytopenia ei koske yllä olevia ehtoja) .

9. Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta määritellään seuraavasti:

   9.1 Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 normaalin yläraja (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft Gaultin arvioiden mukaan) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Seerumin alaniiniaminotransferaasi / aspartaattiaminotransferaasi (ALT/AST) ≤ 3 normaalin ylärajaa (ULN); Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN, paitsi henkilöillä, joilla on 3) Gilbertin oireyhtymä.

   9.3 Sydämen ejektiofraktio ≥ 50 %, ei merkkejä sydämen sydämen effuusiosta, joka on määritetty kaikukuvauksella (ECHO), eikä kliinisesti merkittäviä EKG-löydöksiä.

   9.4 Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 kertaa ULN.

   9.5 Perustason happisaturaatio >91 % huoneilmasta.

10. Molempia sukupuolia olevat koehenkilöt, jotka ovat halukkaita harjoittamaan ehkäisyä suostumuksesta 6 kuukauden ajan ehdollisen kemoterapian päättymisen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (naisia, joille on tehty kirurginen sterilointi tai jotka ovat olleet postmenopausaalisessa iässä vähintään 2 vuotta, ei pidetä hedelmällisessä iässä).
11. Osallistu vapaaehtoisesti tähän kliiniseen tutkimukseen ja allekirjoita tietoinen suostumuslomake.

Poissulkemiskriteerit:

1. Odotettu eloonjäämisaika < 3 kuukautta päätutkijan lausunnon mukaan.
2. Aiempi pahanlaatuinen kasvain kuin ei-melanooma-ihosyöpä tai karsinooma in situ (esim. kohdunkaula, virtsarakko, rinta) tai follikulaarinen lymfooma, ellei sairaudesta ole vapaa vähintään 3 vuotta.
3. Autologinen kantasolusiirto terapeuttisella tarkoituksella 3 kuukauden sisällä suunnitellusta ATHENA CAR-T -infuusion jälkeen.
4. Allogeenisen kantasolusiirron historia.
5. Aiempi CD19-kohdennettu hoito.

6. Potilaat, jotka ovat käyttäneet jotakin seuraavista aineista tai hoidoista tietyn ajan kuluessa:

   6.1 saanut kemoterapialääkkeitä tai pienimolekyylisiä lääkkeitä kahden viikon sisällä ennen lymfodepletiota;

   6.2 saanut mitä tahansa monoklonaalisia vasta-aineita, vasta-ainelääkekonjugaatteja (ADC) tai bispesifisiä vasta-aineita 3 viikon sisällä ennen lymfodepletiota;

   6.3 Sädehoitoa 6 viikon sisällä ennen lymfodepletiota. Ilmoittautuminen on kuitenkin sallittua, jos sairaus etenee sädehoitokohdassa tai jos PET-CT:llä on havaittu positiivisia leesioita muissa kuin sädehoitokohdissa.

7. Aiempi CAR-T-hoito tai muu geneettisesti muunneltu T-soluhoito.
8. Potilaat, joilla on havaittavissa aivo-selkäydinnesteen pahanlaatuisia soluja tai aivoetastaasseja tai joilla on aiemmin ollut keskushermoston (CNS) lymfooma tai primaarinen keskushermoston lymfooma.
9. Aiempi vakava, välitön yliherkkyysreaktio, joka johtuu lymfodepletiolääkkeistä tai mistä tahansa ATHENA CAR-T:n komponentista.
10. Sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, joka on hallitsematon tai vaatii suonensisäisiä (IV) mikrobilääkkeitä hoitoon tai epäillään siitä.
11. Hallitsemattomat tai aktiiviset tartuntataudit, kuten ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, akuutti tai krooninen aktiivinen hepatiitti B tai C, epstein-barr-virus (EBV) ja sytomegalovirus (CMV) -infektio.
12. Aiempi keskushermoston (CNS) häiriö, kuten kohtaushäiriö, aivoverisuoniiskemia/verenvuoto, dementia, pikkuaivotauti tai mikä tahansa autoimmuunisairaus, johon liittyy keskushermosto.
13. Potilaat, joilla on sydämen eteislymfooma tai sydänkammiolymfooma.
14. Aiemmin sydäninfarkti, sydämen angioplastia tai stentointi, epästabiili angina pectoris tai muu kliinisesti merkittävä sydänsairaus 12 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
15. Odotettu tai mahdollinen kiireellisen hoidon tarve 6 viikon sisällä meneillään olevan tai uhkaavan onkologisen hätätilanteen vuoksi (esim. kasvainmassavaikutus, tuumorilyysioireyhtymä).
16. Primaarinen immuunipuutos.
17. Aiempi autoimmuunisairaus (esim. Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus), jotka johtavat elinvaurioon tai vaativat systeemistä immunosuppressiota/systeemistä sairautta modifioivia aineita viimeisen kahden vuoden aikana.
18. Aiemmin oireinen syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia, joka vaatii systeemistä antikoagulaatiota 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.
19. Mikä tahansa sairaus, joka todennäköisesti häiritsee tutkimushoidon turvallisuuden tai tehokkuuden arviointia.
20. Aiempi vakava välitön yliherkkyysreaktio jollekin tässä tutkimuksessa käytetystä aineesta.
21. Rokote ≤ 6 viikkoa ennen suunniteltua hoito-ohjelman aloitusta.
22. Tutkijan arvion mukaan tutkittava ei todennäköisesti suorita kaikkia protokollan edellyttämiä opintokäyntejä tai toimenpiteitä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai täytä osallistumisen tutkimusvaatimuksia.