TRAC és Power3 gének Knock-out allogén CD19 célzó CAR-T sejtterápia r/r B-NHL-ben

Bevételi kritériumok:

1. 18-70 éves korig (beleértve).

2. Tantárgyak, akik megfelelnek a következő követelményeknek:

   2.1 Szövettanilag igazolt refrakter/relapszusos B-sejtes NHL, beleértve a WHO 2016 által meghatározott következő típusokat:

   • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) másként nem meghatározott;
   • Primer mediastinalis (thymus) nagy B-sejtes limfóma (PMBCL);
   • Transzformált follikuláris limfóma (TFL);
   • Magas fokú B-sejtes limfóma MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel (HGBCL);
   • Follikuláris limfóma (FL);
   • Köpenysejtes limfóma (MCL) (patológiailag igazolt, olyan monoklonális B-sejtek dokumentálásával, amelyek kromoszóma transzlokációja t(11;14)(q13;q32) és/vagy ciklin D1 túlzottan expresszálódik);
   • Marginális zóna limfóma (MZL), beleértve a nodális vagy lép marginális zóna B-sejtes limfómáját és a nyálkahártyával kapcsolatos limfoid szövet (MALT) limfómát.

   2.2 Relapszusnak minősül a betegség progressziója (PD) a betegség remissziójának elérése után (beleértve a CR-t és a PR-t is) a legújabb standard kezelési rend szerint.

   2.3 Refrakter betegségnek minősül, ha nincs CR az első vonalbeli terápiához:

   • A PD értékelése (soha nem ért el választ vagy SD) standard első vonalbeli kezelés után, ill
   • Az SD a legjobb válasz legalább 4 első vonalbeli terápia (pl. 4 R-CHOP ciklus) után, vagy
   • PR a legjobb válasz legalább 6 ciklus után, és a biopsziával igazolt maradék betegség vagy a betegség progressziója ≤ 6 hónapos kezelés után, vagy
   • Refrakter posztautológ őssejt-transzplantáció (ASCT) i. A betegség progressziója vagy relapszusa legfeljebb 12 hónapos ASCT (relapszusban szenvedő betegeknél biopsziával igazolt recidíva) ii. Ha az ASCT után mentőterápiát adnak, akkor az egyénnek nem kell reagálnia a terápia utolsó sorára, vagy visszaesett az utolsó terápia során.

   2.4 A vizsgálatot végző személy megítélése szerint a standard kezeléssel szemben intoleráns egyének is bevonhatók a vizsgálatba.

3. Az egyéneknek megfelelő előzetes kezelésben kell részesülniük:

   3.1 Az MCL esetében az előzetes kezelésnek tartalmaznia kell:

   • Antraciklin vagy bendamusztin tartalmú kemoterápia és
   • Anti-CD20 monoklonális antitest (kivéve, ha a vizsgáló megállapítja, hogy a tumor CD20-negatív) és
   • Bruton tirozin kináz inhibitor (BTKi).

   3.2 Más típusok esetében az előzetes kezelésnek tartalmaznia kell:

   • Anti-CD20 monoklonális antitest (kivéve, ha a vizsgáló megállapítja, hogy a tumor CD20-negatív) és
   • Antraciklint tartalmazó kemoterápia.

   3.3 A transzformált FL-ben szenvedő egyednek relapszusban vagy refrakter betegségben kell szenvednie a DLBCL-re való transzformáció után.

4. Legalább 1 mérhető elváltozás: nyirokcsomó hely, amelynek hosszú tengelye >1,5 cm, extranodális hely hosszú tengelye > 1,0 cm (Lugano2014 szerint). A korábban besugárzott elváltozások csak akkor tekinthetők mérhetőnek, ha a sugárterápia befejezését követően a progressziót dokumentálták.
5. CD19 pozitív (immunhisztokémiával [IHC] kimutatva).
6. A korábbi kezelés következtében fellépő toxicitásoknak stabilnak kell lenniük, és ≤ 1-es fokozatra kell helyreállniuk (kivéve a hematológiai toxicitásokat és a klinikailag nem szignifikáns toxicitásokat, például az alopeciát).
7. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2.
8. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1 x 10^9/l, thrombocytaszám ≥50 x 10^9/l, hemoglobin (Hgb) ≥ 80 g/l (a csontvelő limfóma inváziója által okozott hemocitopénia nem függ a fenti feltételektől) .

9. Megfelelő vese-, máj-, tüdő- és szívműködés a következőképpen definiálva:

   9.1 A szérum kreatinin ≤ 1,5 a normál felső határa (ULN) vagy a kreatinin clearance (Cockcroft Gault becslése szerint) ≥ 60 ml/perc.

   9.2 A szérum alanin aminotranszferáz / aszpartát aminotranszferáz (ALT/AST) ≤ 3 normál felső határ (ULN); Összes bilirubin ≤ 1,5 ULN, kivéve a 3) Gilbert-szindrómás betegeket.

   9.3 A szív ejekciós frakciója ≥ 50%, az echocardiogram (ECHO) alapján nincs jele a perikardiális folyadékgyülemnek, és nincs klinikailag jelentős elektrokardiogram (EKG) lelet.

   9.4 Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese, és aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) ≤ a normálérték felső határának 1,5-szerese.

   9.5 Alapérték oxigéntelítettség >91% szobalevegőn.

10. Mindkét nemhez tartozó alanyok, akik hajlandók fogamzásgátlást gyakorolni a beleegyezés időpontjától a kondicionáló kemoterápia befejezését követő 6 hónapig. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (azok a nők, akik műtéti sterilizáción estek át, vagy akik legalább 2 éve posztmenopauzában vannak, nem tekinthetők fogamzóképesnek).
11. Önként vegyen részt ebben a klinikai vizsgálatban, és írja alá a beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. Várható túlélési idő < 3 hónap a kutatóvezető véleménye szerint.
2. A nem melanómás bőrráktól vagy in situ karcinómától eltérő rosszindulatú daganatok a kórelőzményében (pl. méhnyak, hólyag, emlő) vagy follikuláris limfóma, kivéve, ha legalább 3 évig betegségmentes.
3. Autológ őssejt-transzplantáció terápiás szándékkal a tervezett ATHENA CAR-T infúziót követő 3 hónapon belül.
4. Allogén őssejt-transzplantáció története.
5. Korábbi CD19 célzott terápia.

6. Betegek, akik az alábbi szerek vagy kezelések bármelyikét használták egy meghatározott időtartamon belül:

   6.1 Bármilyen kemoterápiás gyógyszert vagy kis molekulájú célzott gyógyszert kapott a limfodepléciót megelőző 2 héten belül;

   6.2 Bármilyen monoklonális antitestet, antitest-gyógyszer-konjugátumot (ADC-t) vagy bispecifikus antitestet kapott a limfodepléciót megelőző 3 héten belül;

   6.3 A lymphodepletiót megelőző 6 héten belül sugárkezelésben részesült. Ha azonban a betegség a sugárkezelés helyén előrehaladott, vagy ha a PET-CT pozitív elváltozásokat észlel a nem sugárterápiás helyeken, a beiratkozás megengedett.

7. Korábbi CAR-T terápia vagy más genetikailag módosított T-sejt terápia.
8. Kimutatható agy-gerincvelői folyadék rosszindulatú sejtjei vagy agyi metasztázisai, vagy központi idegrendszeri (CNS) limfómája vagy primer központi idegrendszeri limfóma a kórelőzményében.
9. Súlyos, azonnali túlérzékenységi reakció a kórelőzményben, amely a limfodepleciót csökkentő gyógyszereknek vagy az ATHENA CAR-T bármely összetevőjének tulajdonítható.
10. Gombás, bakteriális, vírusos vagy egyéb fertőzés jelenléte vagy gyanúja, amely nem kontrollált, vagy amelynek kezelése intravénás (IV) antimikrobiális szereket igényel.
11. Nem kontrollált vagy aktív fertőző betegségek, mint például a humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés, akut vagy krónikus aktív hepatitis B vagy C, epstein-Barr vírus (EBV) és citomegalovírus (CMV) fertőzés.
12. Központi idegrendszeri (CNS) rendellenesség, például görcsroham, cerebrovaszkuláris ischaemia/vérzés, demencia, cerebelláris betegség vagy bármely központi idegrendszeri érintettséggel járó autoimmun betegség anamnézisében vagy jelenléte.
13. Szív pitvari vagy szívkamrai limfómában érintett személyek.
14. Szívinfarktus, szív angioplasztika vagy stentelés, instabil angina vagy egyéb klinikailag jelentős szívbetegség a kórelőzményben a felvételt követő 12 hónapon belül.
15. Várható vagy lehetséges sürgős terápia szükségessége 6 héten belül folyamatban lévő vagy közelgő onkológiai vészhelyzet miatt (pl. tumortömeg-hatás, tumor lízis szindróma).
16. Elsődleges immunhiány.
17. Az anamnézisben szereplő autoimmun betegségek (pl. Crohn-kór, rheumatoid arthritis, szisztémás lupus), amelyek végszervi sérülést okoznak, vagy szisztémás immunszuppressziót/szisztémás betegséget módosító szereket igényelnek az elmúlt 2 évben.
18. Tünetekkel járó mélyvénás trombózis vagy tüdőembólia a kórtörténetben, amely szisztémás antikoaguláns kezelést igényel a felvételt követő 6 hónapon belül.
19. Bármilyen egészségügyi állapot, amely valószínűleg befolyásolja a vizsgálati kezelés biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését.
20. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció a kórtörténetben a jelen vizsgálatban használt bármely szerrel szemben.
21. Vakcina ≤ 6 héttel a kondicionáló kezelés tervezett kezdete előtt.
22. A vizsgáló megítélése szerint az alany nem valószínű, hogy elvégzi az összes protokoll által megkövetelt tanulmányi látogatást vagy eljárást, beleértve a nyomon követési látogatásokat is, vagy nem tesz eleget a részvételhez szükséges tanulmányi követelményeknek.