亨廷顿氏病中的生物学驱动认知特征分析

亨廷顿病（HD）是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由HTT基因中CAG重复序列扩增引起，导致突变型亨廷顿蛋白（mHTT）的产生。该突变引发一系列细胞功能障碍，导致进行性神经元损伤和细胞死亡。尽管HD的临床诊断仍基于明确运动异常的存在，但大量证据表明神经退行性变在运动症状出现前多年的前驱阶段就已开始。

神经影像学和生物标志物研究一致证明，早在临床诊断前很久就存在早期纹状体萎缩、皮质变薄、白质退化和代谢改变。此外，在HD前驱阶段，脑脊液和血浆中神经元损伤的生物标志物（如神经丝轻链（NfL）和tau蛋白）水平升高。这些发现表明，在明显临床症状出现前许多年，已存在显著的生物疾病负担。

尽管存在这些早期生物异常，传统的神经心理学评估常常无法在前驱基因携带者中检测到一致的认知障碍。这种差异突显了当前可用神经心理学工具的一个重要局限性——它们往往缺乏捕捉早期疾病相关细微变化所需的敏感性。因此，开发基于生物学的认知结局指标至关重要，尤其是随着疾病修饰治疗策略日益针对疾病最早阶段的个体。

症状性HD的认知障碍也表现出相当大的异质性。具有相似CAG重复序列长度、年龄和教育背景的个体可能表现出明显不同的认知特征和进展速度。先前的研究表明，这些认知表型与影响不同神经网络的不同神经退行性变模式相关。这种变异性表明，除了HTT突变的主要效应外，其他机制也影响疾病表现和进展。

新出现的证据表明，tau蛋白相关病理可能代表其中一种机制。尽管HD传统上未被归类为原发性tau蛋白病，但尸检研究在相当比例的HD大脑中发现了tau蛋白聚集（通常对应于Braak I-III期）。其他研究提示，HD可能涉及以4R tau亚型为特征的继发性tau病理，在纹状体、边缘结构和皮质区域观察到tau蛋白包涵体。实验发现进一步表明，突变型亨廷顿蛋白可能促进tau蛋白过度磷酸化和聚集，可能加剧神经元损伤和认知功能障碍。

HD患者的脑脊液中tau蛋白浓度也被报告升高，其水平与在其他几种神经退行性疾病中观察到的相当。本研究机构生成的初步数据表明，tau相关变化可能与脑退行性变的模式相关，这些模式不同于与神经丝轻链或突变型亨廷顿蛋白相关过程相关的模式。这些观察结果提出了tau病理可能影响HD认知障碍和神经退行性轨迹异质性的可能性。

分子影像学的进展现在允许通过正电子发射断层扫描（PET）对蛋白质聚集进行体内评估。tau蛋白放射性示踪剂18F-PI-2620在人体研究中显示出良好的成像特性和安全性。该示踪剂能够量化与神经退行性疾病相关的脑网络中区域tau蛋白负荷。因此，使用tau PET成像为研究tau病理在HD中的作用及其与神经退行性变和认知表现的关系提供了独特的机会。

本研究设计为一项试点、开放标签、单中心的IIa期研究，评估18F-PI-2620 PET成像在亨廷顿病谱系个体中的应用。研究将总共招募90名参与者，包括三组：30名认知健康对照者、30名前驱HD基因携带者和30名早期至中期症状性HD个体。HD参与者将从圣克鲁伊圣保罗医院运动障碍科的亨廷顿病诊所招募，而健康对照者将从同一机构参与其他观察性研究的志愿者中招募。

在知情同意后，参与者将使用放射性示踪剂18F-PI-2620进行PET成像程序。将通过外周静脉导管单次静脉注射约185 MBq的剂量。示踪剂注射后，将使用PET-CT扫描仪（Philips Gemini TF或Philips Vereos Digital）进行约90分钟的动态脑PET成像采集。参与者在采集期间将保持仰卧位，以最小化运动伪影。

PET成像数据将使用已建立的神经影像流程进行处理。图像将与结构磁共振成像（MRI）扫描进行配准，以实现精确的解剖定位。将使用小脑作为参考区域计算标准化摄取值比（SUVR）。区域SUVR值将提供tau示踪剂在与HD相关脑区域中摄取和分布的定量估计。

结构MRI数据将使用自动形态测量工具进行分析，以获取皮质厚度和皮质下体积的测量值。将进行基于体素的形态计量学和基于表面的分析，以识别与tau示踪剂结合相关的神经退行性变模式。PET和MRI数据的整合将允许研究分子病理与结构脑变化之间的关系。

还将收集血样以测量血浆生物标志物，包括神经丝轻链、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白。将分析这些生物标志物以评估它们与影像学指标和认知表现的关联。

认知评估将包括标准化的神经心理学工具和实验任务，旨在探究可能在HD早期受影响的认知过程。这些任务评估注意选择、感觉整合、视觉空间处理、时间预测和复杂执行控制等领域。该认知评估的目标是识别对早期疾病相关变化敏感且能够区分症状性HD中不同认知表型的指标。

研究的主要结局是来自18F-PI-2620 PET成像的区域SUVR，代表脑中tau病理的分布和负荷。次要结局包括PET成像指标、结构MRI脑萎缩指标、血浆生物标志物水平和认知表现之间的关联。

统计分析将包括健康对照者、前驱基因携带者和症状性HD参与者之间区域SUVR值的组间比较。将进行相关性分析以评估影像学指标、认知结局和生物标志物水平之间的关系。影像学分析将包括使用已建立的神经影像软件平台实现的基于体素和感兴趣区的方法。

将在整个研究过程中进行安全性监测。参与者将在示踪剂给药后接受约两小时的医学观察。潜在不良事件将通过成像期间的直接观察和示踪剂注射后约24小时的结构化电话随访进行评估。先前使用18F标记PET示踪剂的研究表明，不良反应不常见，通常仅限于轻微的注射部位不适或短暂症状。

本研究的预期结果是识别与亨廷顿病中疾病相关脑变化一致的基于生物学的认知指标。通过整合多模态生物标志物、神经影像学指标和详细的认知评估，该研究旨在增进对HD认知异质性潜在机制的理解，并促进为未来治疗试验开发敏感的结局指标。