Biologicznie Ukierunkowane Profilowanie Poznawcze w Chorobie Huntingtona

Choroba Huntingtona (HD) to autosomalna dominująca choroba neurodegeneracyjna spowodowana ekspansją powtórzeń CAG w genie HTT, co prowadzi do produkcji zmutowanego białka huntingtyny (mHTT). Mutacja inicjuje kaskadę dysfunkcji komórkowych prowadzących do postępującego uszkodzenia neuronów i śmierci komórek. Chociaż kliniczna diagnoza HD nadal opiera się na obecności jednoznacznych nieprawidłowości ruchowych, obszerne dowody wskazują, że neurodegeneracja zaczyna się wiele lat przed pojawieniem się objawów ruchowych, podczas etapu przedobjawowego.

Badania neuroobrazowania i biomarkerów konsekwentnie wykazały wczesne zaniki prążkowia, ścieńczenie kory, degenerację istoty białej i zmiany metaboliczne na długo przed diagnozą kliniczną. Ponadto, biomarkery uszkodzenia neuronów, takie jak lekki łańcuch neurofilamentów (NfL) i tau, są podwyższone w płynie mózgowo-rdzeniowym i osoczu podczas etapu przedobjawowego. Te odkrycia sugerują, że znaczne obciążenie biologiczne chorobą jest już obecne wiele lat przed wyraźnymi objawami klinicznymi.

Pomimo tych wczesnych nieprawidłowości biologicznych, konwencjonalne oceny neuropsychologiczne często nie wykrywają spójnych zaburzeń poznawczych u nosicieli genu w etapie przedobjawowym. Ta rozbieżność podkreśla ważne ograniczenie obecnie dostępnych narzędzi neuropsychologicznych, które często nie mają czułości wymaganej do wykrycia subtelnych wczesnych zmian związanych z chorobą. Opracowanie poznawczych miar wyników opartych na biologii jest zatem krytyczną potrzebą, szczególnie ponieważ terapeutyczne strategie modyfikujące przebieg choroby coraz częściej są ukierunkowane na osoby w najwcześniejszych stadiach choroby.

Zaburzenia poznawcze w objawowej HD charakteryzują się również znaczną heterogenicznością. Osoby z porównywalną długością powtórzeń CAG, wiekiem i wykształceniem mogą prezentować wyraźnie różne profile poznawcze i tempo progresji. Poprzednie badania wykazały, że te fenotypy poznawcze są związane z odrębnymi wzorami neurodegeneracji wpływającymi na różne sieci neuronalne. Taka zmienność sugeruje, że mechanizmy wykraczające poza pierwotne efekty mutacji HTT przyczyniają się do ekspresji i progresji choroby.

Nowe dowody wskazują, że patologia związana z tau może reprezentować jeden z takich mechanizmów. Chociaż HD tradycyjnie nie była klasyfikowana jako pierwotna tauopatia, badania pośmiertne zidentyfikowały agregaty tau – często odpowiadające stadium I-III według Braaka – w znacznej części mózgów z HD. Dodatkowe badania sugerują, że HD może obejmować wtórną patologię tau charakteryzowaną przez izoformy 4R tau, z inkluzjami tau obserwowanymi w prążkowiu, strukturach limbicznych i obszarach korowych. Wyniki eksperymentalne dalej wskazują, że zmutowana huntingtyna może promować hiperfosforylację i agregację tau, potencjalnie przyczyniając się do uszkodzenia neuronów i dysfunkcji poznawczych.

Podwyższone stężenia tau odnotowano również w płynie mózgowo-rdzeniowym osób z HD, z poziomami porównywalnymi do obserwowanych w kilku innych chorobach neurodegeneracyjnych. Wstępne dane wygenerowane w instytucji badawczej wskazują, że zmiany związane z tau mogą być związane z wzorami degeneracji mózgu różniącymi się od tych związanych z procesami związanymi z lekkim łańcuchem neurofilamentów lub zmutowaną huntingtyną. Te obserwacje podnoszą możliwość, że patologia tau przyczynia się do heterogeniczności zaburzeń poznawczych i trajektorii neurodegeneracyjnych w HD.

Postępy w obrazowaniu molekularnym umożliwiają teraz ocenę in vivo agregatów białkowych poprzez pozytonową tomografię emisyjną (PET). Radioznacznik tau 18F-PI-2620 wykazał korzystne charakterystyki obrazowania i profile bezpieczeństwa w badaniach na ludziach. Ten znacznik umożliwia ilościowe określenie regionalnego obciążenia tau w sieciach mózgowych zaangażowanych w chorobę neurodegeneracyjną. Zastosowanie obrazowania PET tau oferuje zatem unikalną możliwość zbadania roli patologii tau w HD i jej związku z neurodegeneracją i funkcjonowaniem poznawczym.

Niniejsze badanie zostało zaprojektowane jako pilotażowe, otwarte, jednocentrowe badanie fazy IIa oceniające zastosowanie obrazowania PET 18F-PI-2620 u osób w całym spektrum choroby Huntingtona. Badanie obejmie łącznie 90 uczestników, w tym trzy grupy: 30 zdrowych kontrolnych pod względem poznawczym, 30 nosicieli genu HD w etapie przedobjawowym i 30 osób z objawową HD we wczesnym do pośredniego stadium. Uczestnicy z HD będą rekrutowani z kliniki choroby Huntingtona w ramach Jednostki Zaburzeń Ruchu Szpitala de la Santa Creu i Sant Pau, podczas gdy zdrowi kontrolni będą rekrutowani z wolontariuszy uczestniczących w innych badaniach obserwacyjnych prowadzonych w tej samej instytucji.

Po wyrażeniu świadomej zgody uczestnicy przejdą procedurę obrazowania PET przy użyciu radioznacznika 18F-PI-2620. Pojedyncza dawka dożylna około 185 MBq zostanie podana przez obwodowy cewnik żylny. Po wstrzyknięciu znacznika dynamiczne obrazowanie PET mózgu będzie wykonywane przez około 90 minut przy użyciu skanera PET-CT (Philips Gemini TF lub Philips Vereos Digital). Uczestnicy pozostaną w pozycji leżącej podczas akwizycji, aby zminimalizować artefakty ruchowe.

Dane z obrazowania PET będą przetwarzane przy użyciu ustalonych potoków neuroobrazowania. Obrazy będą korejestrowane ze strukturalnymi skanami rezonansu magnetycznego (MRI), aby umożliwić dokładną lokalizację anatomiczną. Znormalizowane wskaźniki wychwytu (SUVR) będą obliczane przy użyciu móżdżku jako regionu referencyjnego. Regionalne wartości SUVR dostarczą ilościowych szacunków wychwytu i dystrybucji znacznika tau w obszarach mózgu zaangażowanych w HD.

Strukturalne dane MRI będą analizowane przy użyciu zautomatyzowanych narzędzi morfometrycznych do uzyskania miar grubości kory i objętości podkorowych. Analizy oparte na wokselach i analizy powierzchniowe będą przeprowadzane w celu zidentyfikowania wzorów neurodegeneracji związanych z wiązaniem znacznika tau. Integracja danych PET i MRI pozwoli na zbadanie związków między patologią molekularną a strukturalnymi zmianami w mózgu.

Próbki krwi będą również pobierane do pomiaru biomarkerów osoczowych, w tym lekkiego łańcucha neurofilamentów, całkowitego tau i fosforylowanego tau. Te biomarkery będą analizowane w celu oceny ich związku z miarami obrazowania i funkcjonowaniem poznawczym.

Ocena poznawcza będzie obejmować zarówno standaryzowane narzędzia neuropsychologiczne, jak i zadania eksperymentalne zaprojektowane do badania procesów poznawczych, które mogą być wcześnie dotknięte w HD. Te zadania oceniają domeny takie jak selekcja uwagi, integracja sensoryczna, przetwarzanie wzrokowo-przestrzenne, przewidywanie czasowe i złożona kontrola wykonawcza. Celem tej oceny poznawczej jest zidentyfikowanie miar wrażliwych na wczesne zmiany związane z chorobą i zdolnych do rozróżniania fenotypów poznawczych w objawowej HD.

Pierwszorzędowym wynikiem badania jest regionalny SUVR pochodzący z obrazowania PET 18F-PI-2620, reprezentujący dystrybucję i obciążenie patologią tau w mózgu. Wyniki drugorzędowe obejmują związki między miarami obrazowania PET, wskaźnikami strukturalnego MRI zaniku mózgu, poziomami biomarkerów osoczowych i funkcjonowaniem poznawczym.

Analizy statystyczne będą obejmować porównania grupowe regionalnych wartości SUVR między zdrowymi kontrolnymi, nosicielami genu w etapie przedobjawowym i uczestnikami z objawową HD. Analizy korelacji będą przeprowadzane w celu oceny związków między metrykami obrazowania, wynikami poznawczymi i poziomami biomarkerów. Analizy obrazowania będą obejmować podejścia oparte na wokselach i regionach zainteresowania zaimplementowane przy użyciu ustalonych platform oprogramowania neuroobrazowania.

Monitorowanie bezpieczeństwa będzie prowadzone przez całe badanie. Uczestnicy pozostaną pod obserwacją medyczną przez około dwie godziny po podaniu znacznika. Potencjalne zdarzenia niepożądane będą oceniane poprzez bezpośrednią obserwację podczas sesji obrazowania oraz poprzez ustrukturyzowaną rozmowę telefoniczną około 24 godziny po wstrzyknięciu znacznika. Poprzednie badania z użyciem radioznaczników PET znakowanych 18F wskazują, że efekty niepożądane są rzadkie i zazwyczaj ograniczone do niewielkiego dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia lub przejściowych objawów.

Oczekiwanym wynikiem tych badań jest identyfikacja poznawczych miar opartych na biologii, które są zgodne ze zmianami w mózgu związanymi z chorobą Huntingtona. Poprzez integrację multimodalnych biomarkerów, miar neuroobrazowania i szczegółowej oceny poznawczej badanie ma na celu pogłębienie zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw heterogeniczności poznawczej w HD oraz ułatwienie rozwoju wrażliwych miar wyników dla przyszłych badań terapeutycznych.