Biologidrevet Kognitiv Profilering ved Huntingtons Sygdom

Huntingtons sygdom (HD) er en autosom dominant neurodegenerativ lidelse forårsaget af en udvidet CAG-gentagelse i HTT-genet, der resulterer i produktion af mutant huntingtinprotein (mHTT). Mutationen igangsætter en kaskade af cellulære dysfunktioner, der fører til progressiv neuronal skade og celledød. Selvom den kliniske diagnose af HD fortsat er baseret på tilstedeværelsen af utvetydige motoriske abnormiteter, viser omfattende evidens, at neurodegeneration begynder mange år før motorisk debut i den præmanifeste fase.

Neuroimaging- og biomarkørstudier har konsekvent påvist tidlig striatal atrofi, kortikal fortynding, degenerering af hvid substans og metaboliske forandringer længe før klinisk diagnose. Derudover er biomarkører for neuronal skade såsom neurofilament let kæde (NfL) og tau forhøjet i cerebrospinalvæske og plasma i den præmanifeste fase. Disse fund antyder, at betydelig biologisk sygdomsbyrde allerede er til stede mange år før tydelige kliniske manifestationer.

På trods af disse tidlige biologiske abnormiteter opdager konventionelle neuropsykologiske vurderinger ofte ikke konsekvent kognitiv svækkelse hos præmanifeste genbærere. Denne uoverensstemmelse fremhæver en vigtig begrænsning af nuværende tilgængelige neuropsykologiske instrumenter, der ofte mangler den følsomhed, der kræves for at fange subtile tidlige sygdomsrelaterede forandringer. Udviklingen af biologisk informerede kognitive udfaldsmål er derfor et kritisk behov, især da sygdomsmodificerende terapeutiske strategier i stigende grad retter sig mod individer i de tidligste stadier af sygdommen.

Kognitiv svækkelse i symptomatisk HD er også karakteriseret ved betydelig heterogenitet. Individer med sammenlignelig CAG-gentagelseslængde, alder og uddannelsesbaggrund kan udvise markant forskellige kognitive profiler og progressionstakker. Tidligere studier har vist, at disse kognitive fænotyper er associeret med distinkte mønstre af neurodegeneration, der påvirker forskellige neurale netværk. Sådan variabilitet antyder, at mekanismer ud over de primære effekter af HTT-mutationen bidrager til sygdomsudtryk og progression.

Fremvoksende evidens indikerer, at tau-relateret patologi kan repræsentere en sådan mekanisme. Selvom HD traditionelt ikke er klassificeret som en primær tauopati, har postmortemstudier identificeret tau-aggregater – ofte svarende til Braak-stadie I-III – i en betydelig andel af HD-hjerner. Yderligere forskning har antydet, at HD kan involvere sekundær tau-patologi karakteriseret ved 4R tau-isoformer, med tau-indlejringer observeret i striatum, limbiske strukturer og kortikale regioner. Eksperimentelle fund indikerer yderligere, at mutant huntingtin kan fremme tau-hyperfosforylering og aggregation, potentielt bidragende til neuronal skade og kognitiv dysfunktion.

Forhøjede tau-koncentrationer er også rapporteret i cerebrospinalvæsken hos individer med HD, med niveauer sammenlignelige med dem observeret i adskillige andre neurodegenerative lidelser. Foreløbige data genereret på studieinstitutionen indikerer, at tau-relaterede forandringer kan være associeret med mønstre af hjernedegeneration, der adskiller sig fra dem forbundet med neurofilament let kæde- eller mutant huntingtin-relaterede processer. Disse observationer rejser muligheden for, at tau-patologi bidrager til heterogeniteten af kognitiv svækkelse og neurodegenerative forløb i HD.

Fremskridt inden for molekylær billeddannelse tillader nu in vivo vurdering af proteinaggregater gennem positronemissionstomografi (PET). Tau-radioisotopen 18F-PI-2620 har demonstreret favorable billeddannelsesegenskaber og sikkerhedsprofiler i humanstudier. Denne isotop muliggør kvantificering af regional tau-byrdepå tværs af hjernenetværk involveret i neurodegenerativ sygdom. Anvendelsen af tau PET-billeddannelse tilbyder derfor en unik mulighed for at undersøge tau-patologiens rolle i HD og dens sammenhæng med neurodegeneration og kognitiv præstation.

Nærværende studie er designet som en pilot, åben-label, single-center fase IIa-undersøgelse, der evaluerer anvendelsen af 18F-PI-2620 PET-billeddannelse hos individer på tværs af Huntingtons sygdoms-spektret. Studiet vil inkludere i alt 90 deltagere, herunder tre grupper: 30 kognitivt sunde kontroller, 30 præmanifeste HD-genbærere og 30 individer med tidlig-til-mellem stadium symptomatisk HD. Deltagere med HD vil blive rekrutteret fra Huntingtonklinikken i Bevægelsesforstyrrelsesenheden på Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, mens sunde kontroller vil blive rekrutteret fra frivillige, der deltager i andre observationsstudier udført på samme institution.

Efter informeret samtykke vil deltagerne gennemgå en PET-billeddannelsesprocedure ved brug af radioisotopen 18F-PI-2620. En enkelt intravenøs dosis på cirka 185 MBq vil blive administreret gennem en perifer venekateter. Efter isotop-injektion vil dynamisk hjerne-PET-billeddannelse blive optaget i cirka 90 minutter ved brug af en PET-CT-scanner (Philips Gemini TF eller Philips Vereos Digital). Deltagere vil forblive i ryglægende stilling under optagelsen for at minimere bevægelsesartefakter.

PET-billeddannelsesdata vil blive behandlet ved brug af etablerede neuroimaging-pipeliner. Billeder vil blive ko-registreret med strukturelle magnetisk resonansbilleder (MRI) for at muliggøre præcis anatomisk lokalisering. Standardiserede optagelsesværdiforhold (SUVR) vil blive beregnet ved brug af cerebellum som referenceområde. Regionale SUVR-værdier vil give kvantitative estimater af tau-isotopoptagelse og -fordeling på tværs af hjerneområder involveret i HD.

Strukturelle MRI-data vil blive analyseret ved brug af automatiserede morfometriske værktøjer til at udlede mål for kortikal tykkelse og subkortikale volumener. Vokselbaseret morfometri og overfladebaserede analyser vil blive udført for at identificere mønstre af neurodegeneration associeret med tau-isotopbinding. Integration af PET- og MRI-data vil muliggøre undersøgelse af sammenhænge mellem molekylær patologi og strukturelle hjerneskader.

Blodprøver vil også blive indsamlet til måling af plasmabiomarkører, herunder neurofilament let kæde, total tau og fosforyleret tau. Disse biomarkører vil blive analyseret for at evaluere deres association med billeddannelsesmål og kognitiv præstation.

Kognitiv vurdering vil inkludere både standardiserede neuropsykologiske instrumenter og eksperimentelle opgaver designet til at undersøge kognitive processer, der kan blive påvirket tidligt i HD. Disse opgaver evaluerer domæner såsom opmærksomhedsselektion, sensorisk integration, visuospatial behandling, tidsmæssig forudsigelse og kompleks eksekutiv kontrol. Formålet med denne kognitive evaluering er at identificere mål, der er følsomme over for tidlige sygdomsrelaterede forandringer og i stand til at skelne mellem kognitive fænotyper i symptomatisk HD.

Studiets primære udfald er den regionale SUVR afledt fra 18F-PI-2620 PET-billeddannelse, der repræsenterer fordelingen og byrden af tau-patologi i hjernen. Sekundære udfald inkluderer associationer mellem PET-billeddannelsesmål, strukturelle MRI-indeks for hjerneatrofi, plasmabiomarkørniveauer og kognitiv præstation.

Statistiske analyser vil inkludere gruppesammenligninger af regionale SUVR-værdier på tværs af sunde kontroller, præmanifeste genbærere og symptomatiske HD-deltagere. Korrelationsanalyser vil blive udført for at evaluere sammenhænge mellem billeddannelsesmetrikker, kognitive udfald og biomarkørniveauer. Billeddannelsesanalyser vil inkludere vokselbaserede og region-of-interest-tilgange implementeret ved brug af etablerede neuroimaging-softwareplatforme.

Sikkerhedsovervågning vil blive gennemført i hele studiet. Deltagere vil forblive under medicinsk observation i cirka to timer efter isotop-administration. Potentielle bivirkninger vil blive vurderet gennem direkte observation under billeddannelsessessionen og gennem en struktureret telefonopfølgning cirka 24 timer efter isotop-injektion. Tidligere studier med 18F-mærkede PET-isotoper indikerer, at bivirkninger er ualmindelige og typisk begrænset til mindre ubehag på injektionsstedet eller forbigående symptomer.

Det forventede udfald af denne forskning er identificering af biologisk informerede kognitive mål, der stemmer overens med sygdomsrelaterede hjerneskader i Huntingtons sygdom. Ved at integrere multimodale biomarkører, neuroimaging-mål og detaljeret kognitiv vurdering sigter studiet mod at fremme forståelsen af mekanismerne bag kognitiv heterogenitet i HD og at lette udviklingen af følsomme udfaldsmål for fremtidige terapeutiske forsøg.