Биологически обоснованное когнитивное профилирование при болезни Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БХ) — это аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное экспансией CAG-повтора в гене HTT, что приводит к продукции мутантного белка хантингтина (mHTT). Мутация запускает каскад клеточных дисфункций, ведущих к прогрессирующему повреждению нейронов и гибели клеток. Хотя клинический диагноз БХ по-прежнему основан на наличии неоспоримых двигательных нарушений, обширные данные свидетельствуют о том, что нейродегенерация начинается за много лет до двигательного дебюта, в преманифестной стадии.

Нейровизуализационные и биомаркерные исследования последовательно демонстрируют раннюю атрофию стриатума, истончение коры, дегенерацию белого вещества и метаболические изменения задолго до клинического диагноза. Кроме того, биомаркеры повреждения нейронов, такие как нейрофиламент легкой цепи (NfL) и тау, повышены в спинномозговой жидкости и плазме в преманифестной стадии. Эти данные позволяют предположить, что существенная биологическая нагрузка болезни уже присутствует за много лет до явных клинических проявлений.

Несмотря на эти ранние биологические аномалии, традиционные нейропсихологические оценки часто не выявляют стойких когнитивных нарушений у преманифестных носителей гена. Это несоответствие подчеркивает важное ограничение доступных в настоящее время нейропсихологических инструментов, которым часто не хватает чувствительности, необходимой для обнаружения тонких ранних изменений, связанных с болезнью. Поэтому разработка биологически обоснованных когнитивных показателей исхода является критически важной, особенно по мере того, как стратегии модифицирующей болезнь терапии все чаще нацелены на людей на самых ранних стадиях заболевания.

Когнитивные нарушения при симптоматической БХ также характеризуются значительной гетерогенностью. Лица со сравнимой длиной CAG-повтора, возрастом и образованием могут демонстрировать заметно разные когнитивные профили и темпы прогрессирования. Предыдущие исследования показали, что эти когнитивные фенотипы связаны с различными паттернами нейродегенерации, затрагивающими разные нейронные сети. Такая вариабельность предполагает, что в экспрессию и прогрессирование болезни вносят вклад механизмы, выходящие за рамки первичных эффектов мутации HTT.

Появляющиеся данные указывают на то, что патология, связанная с тау, может представлять собой один из таких механизмов. Хотя БХ традиционно не классифицируется как первичная таупатия, посмертные исследования выявили агрегаты тау — часто соответствующие стадиям Браака I–III — у значительной доли мозгов при БХ. Дополнительные исследования позволили предположить, что БХ может включать вторичную тау-патологию, характеризующуюся изоформами тау 4R, с включениями тау, наблюдаемыми в стриатуме, лимбических структурах и корковых областях. Экспериментальные данные также указывают на то, что мутантный хантингтин может способствовать гиперфосфорилированию и агрегации тау, потенциально внося вклад в повреждение нейронов и когнитивную дисфункцию.

Повышенные концентрации тау также были зарегистрированы в спинномозговой жидкости лиц с БХ, причем уровни сопоставимы с наблюдаемыми при нескольких других нейродегенеративных расстройствах. Предварительные данные, полученные в исследовательском учреждении, указывают на то, что изменения, связанные с тау, могут быть связаны с паттернами дегенерации мозга, которые отличаются от тех, что связаны с процессами, обусловленными нейрофиламентом легкой цепи или мутантным хантингтином. Эти наблюдения поднимают возможность того, что тау-патология вносит вклад в гетерогенность когнитивных нарушений и нейродегенеративных траекторий при БХ.

Достижения в области молекулярной визуализации теперь позволяют проводить оценку белковых агрегатов in vivo с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Тау-радиотрейсер 18F-PI-2620 продемонстрировал благоприятные характеристики визуализации и профили безопасности в исследованиях на людях. Этот трейсер позволяет количественно оценить региональную нагрузку тау в нейронных сетях мозга, вовлеченных в нейродегенеративные заболевания. Таким образом, использование тау-ПЭТ визуализации предоставляет уникальную возможность исследовать роль тау-патологии при БХ и ее взаимосвязь с нейродегенерацией и когнитивными показателями.

Настоящее исследование разработано как пилотное, открытое, одноцентровое исследование фазы IIa, оценивающее использование ПЭТ-визуализации с 18F-PI-2620 у лиц в спектре болезни Хантингтона. В исследование будет включено в общей сложности 90 участников, включая три группы: 30 когнитивно здоровых контролей, 30 преманифестных носителей гена БХ и 30 лиц с симптоматической БХ на ранней-средней стадии. Участники с БХ будут набраны из клиники болезни Хантингтона в рамках Отдела двигательных расстройств Госпиталя де ла Санта Креу и Сант Пау, в то время как здоровые контроли будут набраны из добровольцев, участвующих в других наблюдательных исследованиях, проводимых в том же учреждении.

После получения информированного согласия участники пройдут процедуру ПЭТ-визуализации с использованием радиотрейсера 18F-PI-2620. Через периферический венозный катетер будет введена однократная внутривенная доза приблизительно 185 МБк. После инъекции трейсера будет проведена динамическая ПЭТ-визуализация мозга в течение приблизительно 90 минут с использованием ПЭТ-КТ сканера (Philips Gemini TF или Philips Vereos Digital). Участники будут оставаться в положении лежа на спине во время сканирования, чтобы минимизировать артефакты движения.

Данные ПЭТ-визуализации будут обработаны с использованием установленных нейровизуализационных пайплайнов. Изображения будут совмещены со структурными сканами магнитно-резонансной томографии (МРТ) для обеспечения точной анатомической локализации. Стандартизированные коэффициенты накопления (SUVR) будут рассчитаны с использованием мозжечка в качестве референсной области. Региональные значения SUVR обеспечат количественные оценки накопления и распределения тау-трейсера по областям мозга, вовлеченным в БХ.

Структурные данные МРТ будут проанализированы с использованием автоматизированных морфометрических инструментов для получения показателей толщины коры и объемов подкорковых структур. Будут проведены воксельный морфометрический анализ и анализ на основе поверхностей для идентификации паттернов нейродегенерации, связанных со связыванием тау-трейсера. Интеграция данных ПЭТ и МРТ позволит исследовать взаимосвязи между молекулярной патологией и структурными изменениями мозга.

Также будут собраны образцы крови для измерения плазменных биомаркеров, включая нейрофиламент легкой цепи, общий тау и фосфорилированный тау. Эти биомаркеры будут проанализированы для оценки их связи с показателями визуализации и когнитивными показателями.

Когнитивная оценка будет включать как стандартизированные нейропсихологические инструменты, так и экспериментальные задания, разработанные для исследования когнитивных процессов, которые могут быть затронуты на ранних стадиях БХ. Эти задания оценивают такие домены, как селективное внимание, сенсорная интеграция, зрительно-пространственная обработка, временное предсказание и сложный исполнительный контроль. Целью этой когнитивной оценки является выявление показателей, чувствительных к ранним изменениям, связанным с болезнью, и способных различать когнитивные фенотипы при симптоматической БХ.

Основным исходом исследования является региональный SUVR, полученный из ПЭТ-визуализации с 18F-PI-2620, представляющий распределение и нагрузку тау-патологии в мозге. Вторичными исходами являются взаимосвязи между показателями ПЭТ-визуализации, индексами атрофии мозга по структурной МРТ, уровнями плазменных биомаркеров и когнитивными показателями.

Статистический анализ будет включать групповые сравнения региональных значений SUVR между здоровыми контролями, преманифестными носителями гена и участниками с симптоматической БХ. Будут проведены корреляционные анализы для оценки взаимосвязей между метриками визуализации, когнитивными исходами и уровнями биомаркеров. Анализ визуализации будет включать воксельный подход и подход на основе областей интереса, реализованные с использованием установленных программных платформ для нейровизуализации.

Мониторинг безопасности будет проводиться на протяжении всего исследования. Участники будут находиться под медицинским наблюдением в течение приблизительно двух часов после введения трейсера. Возможные нежелательные явления будут оцениваться путем прямого наблюдения во время сеанса визуализации и с помощью структурированного телефонного наблюдения приблизительно через 24 часа после инъекции трейсера. Предыдущие исследования с использованием ПЭТ-трейсеров, меченых 18F, указывают на то, что побочные эффекты встречаются нечасто и обычно ограничиваются незначительным дискомфортом в месте инъекции или преходящими симптомами.

Ожидаемым результатом данного исследования является идентификация биологически обоснованных когнитивных показателей, которые соответствуют связанным с болезнью изменениям мозга при болезни Хантингтона. Интегрируя мультимодальные биомаркеры, нейровизуализационные показатели и детальную когнитивную оценку, исследование направлено на углубление понимания механизмов, лежащих в основе когнитивной гетерогенности при БХ, и на содействие разработке чувствительных показателей исхода для будущих терапевтических испытаний.