Biologidrevet kognitiv profilering ved Huntingtons sykdom

Huntingtons sykdom (HD) er en autosom dominant nevrodegenerativ lidelse forårsaket av en utvidet CAG-repetering i HTT-genet som resulterer i produksjon av mutert huntingtinprotein (mHTT). Mutasjonen initierer en kaskade av cellulære dysfunksjoner som fører til progressiv nevronell skade og celledød. Selv om den kliniske diagnosen for HD fortsatt baseres på tilstedeværelsen av entydige motoriske unormaliteter, omfattende bevis indikerer at nevrodegenerasjon begynner mange år før motorisk debut i det premanifeste stadiet.

Bildeforming og biomarkørstudier har konsekvent påvist tidlig striatal atrofi, kortikal fortynning, hvit substans degenerasjon og metabolske endringer lenge før klinisk diagnose. I tillegg er biomarkører for nevronell skade som neurofilament lett kjede (NfL) og tau forhøyet i cerebrospinalvæske og plasma i det premanifeste stadiet. Disse funnene antyder at betydelig biologisk sykdomsbyrde allerede er til stede mange år før tydelige kliniske manifestasjoner.

Til tross for disse tidlige biologiske unormalitetene, klarer konvensjonelle nevropsykologiske vurderinger ofte ikke å oppdage konsekvent kognitiv svikt hos premanifeste genbærere. Denne diskrepansen fremhever en viktig begrensning av tilgjengelige nevropsykologiske instrumenter, som ofte mangler følsomheten som kreves for å fange subtile tidlige sykdomsrelaterte endringer. Utvikling av biologisk informerte kognitive utfallsmål er derfor et kritisk behov, spesielt ettersom sykdomsmodifiserende terapeutiske strategier i økende grad retter seg mot individer i de tidligste stadiene av sykdommen.

Kognitiv svikt i symptomatisk HD er også preget av betydelig heterogenitet. Individer med sammenlignbar CAG-repeteringslengde, alder og utdanningsbakgrunn kan presentere markert forskjellige kognitive profiler og progresjonsrater. Tidligere studier har vist at disse kognitive fenotypene er assosiert med distinkte mønstre av nevrodegenerasjon som påvirker forskjellige nevrale nettverk. Slik variasjon antyder at mekanismer utover de primære effektene av HTT-mutasjonen bidrar til sykdomsuttrykk og progresjon.

Fremvoksende bevis indikerer at tau-relatert patologi kan representere en slik mekanisme. Selv om HD tradisjonelt ikke har vært klassifisert som en primær tauopati, har post mortem-studier identifisert tau-aggregater – ofte tilsvarende Braak-stadiene I–III – i en betydelig andel av HD-hjerner. Ytterligere forskning har antydet at HD kan involvere sekundær tau-patologi preget av 4R tau-isoformer, med tau-inkluderinger observert i striatum, limbiske strukturer og kortikale regioner. Eksperimentelle funn indikerer videre at mutert huntingtin kan fremme tau-hyperfosforylering og aggregering, og potensielt bidra til nevronell skade og kognitiv dysfunksjon.

Forhøyede tau-konsentrasjoner er også rapportert i cerebrospinalvæsken hos individer med HD, med nivåer som er sammenlignbare med de som observeres i flere andre nevrodegenerative lidelser. Foreløpige data generert ved studiens institusjon indikerer at tau-relaterte endringer kan være assosiert med mønstre av hjerne-degenerasjon som skiller seg fra de som er knyttet til neurofilament lett kjede eller mutert huntingtin-relaterte prosesser. Disse observasjonene reiser muligheten for at tau-patologi bidrar til heterogeniteten av kognitiv svikt og nevrodegenerative forløp i HD.

Fremskritt innen molekylær bildeforming tillater nå in vivo vurdering av proteinaggregater gjennom positronemisjonstomografi (PET). Tau-radiotraceren 18F-PI-2620 har demonstrert gunstige bildeformingskarakteristikker og sikkerhetsprofiler i humane studier. Denne traceren muliggjør kvantifisering av regional tau-byrdepå tvers av hjernenettverk som er involvert i nevrodegenerativ sykdom. Bruken av tau PET-bildeforming tilbyr derfor en unik mulighet til å undersøke tau-patologiens rolle i HD og dens forhold til nevrodegenerasjon og kognitiv ytelse.

Denne studien er utformet som en pilot, åpen, ett-senter fase IIa-undersøkelse som evaluerer bruken av 18F-PI-2620 PET-bildeforming hos individer over hele Huntingtons sykdomsspekteret. Studien vil inkludere totalt 90 deltakere, inkludert tre grupper: 30 kognitivt friske kontroller, 30 premanifeste HD-genbærere og 30 individer med tidlig til mellomstadium symptomatisk HD. Deltakere med HD vil bli rekruttert fra Huntingtons sykdomsklinikk innen Bevegelsesforstyrrelsesenheten ved Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, mens friske kontroller vil bli rekruttert fra frivillige som deltar i andre observasjonsstudier utført ved samme institusjon.

Etter informert samtykke vil deltakerne gjennomgå en PET-bildeformingsprosedyre ved bruk av radiotraceren 18F-PI-2620. En enkelt intravenøs dose på omtrent 185 MBq vil administreres gjennom en perifer venekateter. Etter tracer-injeksjon vil dynamisk hjerne PET-bildeforming bli oppnådd i omtrent 90 minutter ved bruk av en PET-CT-skanner (Philips Gemini TF eller Philips Vereos Digital). Deltakerne vil forbli i liggende stilling under opptaket for å minimere bevegelsesartefakter.

PET-bildeformingsdata vil bli prosessert ved bruk av etablerte nevrobildeformingspipelines. Bilder vil bli ko-registrert med strukturelle magnetresonanstomografi (MR)-skanninger for å muliggjøre nøyaktig anatomisk lokalisering. Standardiserte opptaksverdiforhold (SUVR) vil bli beregnet ved bruk av cerebellum som referanseregion. Regionale SUVR-verdier vil gi kvantitative estimater av tau-tracer-opptak og -distribusjon over hjerneregioner involvert i HD.

Strukturelle MR-data vil bli analysert ved bruk av automatisert morfometriske verktøy for å utlede mål på kortikal tykkelse og subkortikale volumer. Vokselbasert morfometri og overflatebaserte analyser vil bli utført for å identifisere mønstre av nevrodegenerasjon assosiert med tau-tracer-binding. Integrering av PET- og MR-data vil muliggjøre undersøkelse av forhold mellom molekylær patologi og strukturelle hjerneendringer.

Blodprøver vil også samles inn for måling av plasmakjennetegn, inkludert neurofilament lett kjede, total tau og fosforylert tau. Disse biomarkørene vil bli analysert for å evaluere deres assosiasjon med bildeformingsmål og kognitiv ytelse.

Kognitiv vurdering vil inkludere både standardiserte nevropsykologiske instrumenter og eksperimentelle oppgaver designet for å undersøke kognitive prosesser som kan bli påvirket tidlig i HD. Disse oppgavene evaluerer domener som oppmerksomhetsvalg, sensorisk integrasjon, visuell romlig prosessering, tidsmessig prediksjon og kompleks eksekutiv kontroll. Målet med denne kognitive evalueringen er å identifisere mål som er følsomme for tidlige sykdomsrelaterte endringer og i stand til å skille mellom kognitive fenotyper i symptomatisk HD.

Studiens primære utfall er den regionale SUVR avledet fra 18F-PI-2620 PET-bildeforming, som representerer distribusjon og byrde av tau-patologi i hjernen. Sekundære utfall inkluderer assosiasjoner mellom PET-bildeformingsmål, strukturelle MR-indekser for hjerneatrofi, plasmakjennetegnnivåer og kognitiv ytelse.

Statistiske analyser vil inkludere gruppesammenligninger av regionale SUVR-verdier over friske kontroller, premanifeste genbærere og symptomatiske HD-deltakere. Korrelasjonsanalyser vil bli utført for å evaluere forhold mellom bildeformingsmetrikker, kognitive utfall og biomarkørnivåer. Bildeformingsanalyser vil inkludere vokselbaserte og region-of-interest-tilnærminger implementert ved bruk av etablerte nevrobildeformingsprogramvareplattformer.

Sikkerhetsovervåking vil bli utført gjennom hele studien. Deltakerne vil forbli under medisinsk observasjon i omtrent to timer etter tracer-administrasjon. Potensielle uønskede hendelser vil bli vurdert gjennom direkte observasjon under bildeformingssesjonen og gjennom en strukturert telefonoppfølging omtrent 24 timer etter tracer-injeksjon. Tidligere studier med 18F-merket PET-tracere indikerer at bivirkninger er uvanlige og typisk begrenset til mindre ubehag på injeksjonsstedet eller forbigående symptomer.

Det forventede utfallet av denne forskningen er identifisering av biologisk informerte kognitive mål som samsvarer med sykdomsrelaterte hjerneendringer i Huntingtons sykdom. Ved å integrere multimodale biomarkører, nevrobildeformingsmål og detaljert kognitiv vurdering, har studien som mål å fremme forståelsen av mekanismene som ligger til grunn for kognitiv heterogenitet i HD og å legge til rette for utvikling av følsomme utfallsmål for fremtidige terapeutiske forsøk.