Profilage Cognitif Guidé par la Biologie dans la Maladie de Huntington

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative autosomique dominante causée par une expansion de la répétition CAG dans le gène HTT, qui entraîne la production de protéine huntingtine mutante (mHTT). La mutation déclenche une cascade de dysfonctionnements cellulaires conduisant à une lésion neuronale progressive et à la mort cellulaire. Bien que le diagnostic clinique de la MH reste basé sur la présence d'anomalies motrices indubitables, de nombreuses preuves indiquent que la neurodégénérescence commence de nombreuses années avant l'apparition des symptômes moteurs, pendant la phase prémanifeste.

Les études de neuro-imagerie et de biomarqueurs ont systématiquement démontré une atrophie striatale précoce, un amincissement cortical, une dégénérescence de la substance blanche et des altérations métaboliques bien avant le diagnostic clinique. De plus, des biomarqueurs de lésion neuronale comme la chaîne légère des neurofilaments (NfL) et la protéine tau sont élevés dans le liquide céphalo-rachidien et le plasma pendant la phase prémanifeste. Ces résultats suggèrent qu'une charge biologique substantielle de la maladie est déjà présente de nombreuses années avant les manifestations cliniques évidentes.

Malgré ces anomalies biologiques précoces, les évaluations neuropsychologiques conventionnelles échouent fréquemment à détecter un déficit cognitif cohérent chez les porteurs prémanifestes du gène. Cette divergence souligne une limitation importante des instruments neuropsychologiques actuellement disponibles, qui manquent souvent de la sensibilité nécessaire pour capturer les changements subtils et précoces liés à la maladie. Le développement de mesures cognitives de résultat informées biologiquement est donc un besoin crucial, d'autant plus que les stratégies thérapeutiques modifiant l'évolution de la maladie ciblent de plus en plus les individus aux stades les plus précoces de la maladie.

Le déficit cognitif dans la MH symptomatique est également caractérisé par une hétérogénéité considérable. Des individus avec une longueur de répétition CAG, un âge et un niveau d'éducation comparables peuvent présenter des profils cognitifs et des taux de progression nettement différents. Des études antérieures ont montré que ces phénotypes cognitifs sont associés à des schémas distincts de neurodégénérescence affectant différents réseaux neuronaux. Une telle variabilité suggère que des mécanismes au-delà des effets primaires de la mutation HTT contribuent à l'expression et à la progression de la maladie.

Des preuves émergentes indiquent que la pathologie liée à la protéine tau pourrait représenter l'un de ces mécanismes. Bien que la MH n'ait traditionnellement pas été classée comme une tauopathie primaire, des études post-mortem ont identifié des agrégats de tau – correspondant fréquemment aux stades de Braak I-III – dans une proportion substantielle de cerveaux de patients MH. Des recherches supplémentaires ont suggéré que la MH pourrait impliquer une pathologie tau secondaire caractérisée par des isoformes 4R de tau, avec des inclusions de tau observées dans le striatum, les structures limbiques et les régions corticales. Les résultats expérimentaux indiquent en outre que la huntingtine mutante pourrait favoriser l'hyperphosphorylation et l'agrégation de la protéine tau, contribuant potentiellement à la lésion neuronale et au dysfonctionnement cognitif.

Des concentrations élevées de tau ont également été rapportées dans le liquide céphalo-rachidien d'individus atteints de MH, avec des niveaux comparables à ceux observés dans plusieurs autres troubles neurodégénératifs. Des données préliminaires générées au sein de l'institution de l'étude indiquent que les changements liés à la tau pourraient être associés à des schémas de dégénérescence cérébrale différents de ceux liés à la chaîne légère des neurofilaments ou aux processus liés à la huntingtine mutante. Ces observations soulèvent la possibilité que la pathologie tau contribue à l'hétérogénéité du déficit cognitif et des trajectoires neurodégénératives dans la MH.

Les avancées en imagerie moléculaire permettent désormais l'évaluation in vivo des agrégats protéiques par tomographie par émission de positrons (TEP). Le radiotraceur tau 18F-PI-2620 a démontré des caractéristiques d'imagerie et des profils de sécurité favorables dans les études humaines. Ce traceur permet la quantification de la charge tau régionale à travers les réseaux cérébraux impliqués dans la maladie neurodégénérative. L'utilisation de l'imagerie TEP tau offre donc une opportunité unique d'étudier le rôle de la pathologie tau dans la MH et sa relation avec la neurodégénérescence et les performances cognitives.

La présente étude est conçue comme une investigation pilote, en ouvert, monocentrique de phase IIa évaluant l'utilisation de l'imagerie TEP 18F-PI-2620 chez des individus à travers le spectre de la maladie de Huntington. L'étude inclura au total 90 participants, comprenant trois groupes : 30 témoins en bonne santé cognitive, 30 porteurs prémanifestes du gène de la MH et 30 individus avec une MH symptomatique de stade précoce à intermédiaire. Les participants atteints de MH seront recrutés à la clinique de la maladie de Huntington au sein de l'Unité des Troubles du Mouvement de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, tandis que les témoins en bonne santé seront recrutés parmi des volontaires participant à d'autres études observationnelles menées au sein de la même institution.

Après consentement éclairé, les participants subiront une procédure d'imagerie TEP utilisant le radiotraceur 18F-PI-2620. Une dose intraveineuse unique d'environ 185 MBq sera administrée via un cathéter veineux périphérique. Après l'injection du traceur, l'imagerie TEP cérébrale dynamique sera acquise pendant environ 90 minutes à l'aide d'un scanner TEP-CT (Philips Gemini TF ou Philips Vereos Digital). Les participants resteront en position couchée pendant l'acquisition pour minimiser les artefacts de mouvement.

Les données d'imagerie TEP seront traitées à l'aide de pipelines de neuro-imagerie établis. Les images seront co-enregistrées avec des scans d'imagerie par résonance magnétique (IRM) structurelle pour permettre une localisation anatomique précise. Les ratios de valeur de fixation standardisée (SUVR) seront calculés en utilisant le cervelet comme région de référence. Les valeurs SUVR régionales fourniront des estimations quantitatives de la fixation et de la distribution du traceur tau à travers les régions cérébrales impliquées dans la MH.

Les données d'IRM structurelle seront analysées à l'aide d'outils morphométriques automatisés pour dériver des mesures d'épaisseur corticale et de volumes sous-corticaux. Des analyses de morphométrie basée sur les voxels et basée sur la surface seront réalisées pour identifier les schémas de neurodégénérescence associés à la fixation du traceur tau. L'intégration des données TEP et IRM permettra d'étudier les relations entre la pathologie moléculaire et les changements structurels cérébraux.

Des échantillons sanguins seront également collectés pour la mesure de biomarqueurs plasmatiques, y compris la chaîne légère des neurofilaments, la tau totale et la tau phosphorylée. Ces biomarqueurs seront analysés pour évaluer leur association avec les mesures d'imagerie et les performances cognitives.

L'évaluation cognitive inclura à la fois des instruments neuropsychologiques standardisés et des tâches expérimentales conçues pour explorer les processus cognitifs qui peuvent être affectés précocement dans la MH. Ces tâches évaluent des domaines tels que la sélection attentionnelle, l'intégration sensorielle, le traitement visuo-spatial, la prédiction temporelle et le contrôle exécutif complexe. L'objectif de cette évaluation cognitive est d'identifier des mesures sensibles aux changements précoces liés à la maladie et capables de distinguer les phénotypes cognitifs dans la MH symptomatique.

Le critère de jugement principal de l'étude est le SUVR régional dérivé de l'imagerie TEP 18F-PI-2620, représentant la distribution et la charge de la pathologie tau dans le cerveau. Les critères de jugement secondaires incluent les associations entre les mesures d'imagerie TEP, les indices d'IRM structurelle de l'atrophie cérébrale, les niveaux de biomarqueurs plasmatiques et les performances cognitives.

Les analyses statistiques incluront des comparaisons de groupe des valeurs SUVR régionales entre les témoins en bonne santé, les porteurs prémanifestes du gène et les participants atteints de MH symptomatique. Des analyses de corrélation seront menées pour évaluer les relations entre les métriques d'imagerie, les résultats cognitifs et les niveaux de biomarqueurs. Les analyses d'imagerie incluront des approches basées sur les voxels et sur les régions d'intérêt mises en œuvre à l'aide de plates-formes logicielles de neuro-imagerie établies.

La surveillance de la sécurité sera menée tout au long de l'étude. Les participants resteront sous observation médicale pendant environ deux heures après l'administration du traceur. Les événements indésirables potentiels seront évalués par observation directe pendant la séance d'imagerie et par un suivi téléphonique structuré environ 24 heures après l'injection du traceur. Des études antérieures utilisant des traceurs TEP marqués au 18F indiquent que les effets indésirables sont rares et généralement limités à un inconfort mineur au site d'injection ou à des symptômes transitoires.

Le résultat attendu de cette recherche est l'identification de mesures cognitives informées biologiquement qui s'alignent sur les changements cérébraux liés à la maladie dans la maladie de Huntington. En intégrant des biomarqueurs multimodaux, des mesures de neuro-imagerie et une évaluation cognitive détaillée, l'étude vise à faire progresser la compréhension des mécanismes sous-jacents à l'hétérogénéité cognitive dans la MH et à faciliter le développement de mesures de résultats sensibles pour les futurs essais thérapeutiques.