Profilazione Cognitiva Guidata dalla Biologia nella Malattia di Huntington

La malattia di Huntington (MH) è un disturbo neurodegenerativo autosomico dominante causato da una ripetizione CAG espansa nel gene HTT che determina la produzione della proteina huntingtina mutante (mHTT). La mutazione innesca una cascata di disfunzioni cellulari che portano a danno neuronale progressivo e morte cellulare. Sebbene la diagnosi clinica della MH rimanga basata sulla presenza di inequivocabili anomalie motorie, ampie evidenze indicano che la neurodegenerazione inizia molti anni prima dell'esordio motorio durante la fase premanifesta.

Studi di neuroimaging e biomarcatori hanno dimostrato in modo coerente atrofia striatale precoce, assottigliamento corticale, degenerazione della sostanza bianca e alterazioni metaboliche molto tempo prima della diagnosi clinica. Inoltre, biomarcatori di danno neuronale come la catena leggera del neurofilamento (NfL) e la tau sono elevati nel liquido cerebrospinale e nel plasma durante la fase premanifesta. Questi risultati suggeriscono che un carico biologico sostanziale di malattia è già presente molti anni prima delle manifestazioni cliniche evidenti.

Nonostante queste anomalie biologiche precoci, le valutazioni neuropsicologiche convenzionali spesso non riescono a rilevare un deterioramento cognitivo consistente nei portatori del gene premanifesto. Questa discrepanza evidenzia un'importante limitazione degli strumenti neuropsicologici attualmente disponibili, che spesso mancano della sensibilità necessaria per cogliere sottili cambiamenti precoci correlati alla malattia. Lo sviluppo di misure cognitive di esito biologicamente informate rappresenta quindi un'esigenza critica, specialmente poiché le strategie terapeutiche modificanti la malattia prendono sempre più di mira gli individui nelle fasi più precoci della malattia.

Il deterioramento cognitivo nella MH sintomatica è anche caratterizzato da una notevole eterogeneità. Individui con lunghezza di ripetizione CAG, età e background educativo comparabili possono presentare profili cognitivi e tassi di progressione marcatamente diversi. Studi precedenti hanno dimostrato che questi fenotipi cognitivi sono associati a distinti pattern di neurodegenerazione che interessano diverse reti neurali. Tale variabilità suggerisce che meccanismi oltre gli effetti primari della mutazione HTT contribuiscono all'espressione e alla progressione della malattia.

Evidenze emergenti indicano che la patologia correlata alla tau potrebbe rappresentare uno di questi meccanismi. Sebbene la MH non sia stata tradizionalmente classificata come una tauopatia primaria, studi post-mortem hanno identificato aggregati di tau - spesso corrispondenti agli stadi I-III di Braak - in una proporzione sostanziale di cervelli con MH. Ulteriori ricerche hanno suggerito che la MH possa coinvolgere una patologia tau secondaria caratterizzata da isoforme tau 4R, con inclusioni di tau osservate nello striato, nelle strutture limbiche e nelle regioni corticali. Risultati sperimentali indicano inoltre che l'huntingtina mutante potrebbe promuovere l'iperfosforilazione e l'aggregazione della tau, contribuendo potenzialmente al danno neuronale e alla disfunzione cognitiva.

Concentrazioni elevate di tau sono state riportate anche nel liquido cerebrospinale di individui con MH, con livelli comparabili a quelli osservati in diversi altri disturbi neurodegenerativi. Dati preliminari generati presso l'istituzione di studio indicano che i cambiamenti correlati alla tau potrebbero essere associati a pattern di degenerazione cerebrale che differiscono da quelli legati alla catena leggera del neurofilamento o a processi correlati all'huntingtina mutante. Queste osservazioni sollevano la possibilità che la patologia tau contribuisca all'eterogeneità del deterioramento cognitivo e delle traiettorie neurodegenerative nella MH.

I progressi nell'imaging molecolare consentono ora la valutazione in vivo degli aggregati proteici attraverso la tomografia a emissione di positroni (PET). Il radiotracciante tau 18F-PI-2620 ha dimostrato caratteristiche di imaging e profili di sicurezza favorevoli negli studi sull'uomo. Questo tracciante consente la quantificazione del carico tau regionale attraverso le reti cerebrali implicate nella malattia neurodegenerativa. L'uso dell'imaging PET tau offre quindi un'opportunità unica per indagare il ruolo della patologia tau nella MH e la sua relazione con la neurodegenerazione e le prestazioni cognitive.

Il presente studio è concepito come un'indagine pilota, in aperto, di Fase IIa monocentrica che valuta l'uso dell'imaging PET 18F-PI-2620 in individui lungo lo spettro della malattia di Huntington. Lo studio arruolerà un totale di 90 partecipanti, inclusi tre gruppi: 30 controlli sani cognitivamente, 30 portatori del gene MH premanifesto e 30 individui con MH sintomatica in stadio precoce-intermedio. I partecipanti con MH saranno reclutati dalla clinica della malattia di Huntington all'interno dell'Unità dei Disturbi del Movimento dell'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, mentre i controlli sani saranno reclutati da volontari che partecipano ad altri studi osservazionali condotti presso la stessa istituzione.

Dopo il consenso informato, i partecipanti subiranno una procedura di imaging PET utilizzando il radiotracciante 18F-PI-2620. Una singola dose endovenosa di circa 185 MBq sarà somministrata attraverso un catetere venoso periferico. Dopo l'iniezione del tracciante, l'imaging PET cerebrale dinamico sarà acquisito per circa 90 minuti utilizzando uno scanner PET-CT (Philips Gemini TF o Philips Vereos Digital). I partecipanti rimarranno in posizione supina durante l'acquisizione per minimizzare gli artefatti da movimento.

I dati di imaging PET saranno elaborati utilizzando pipeline di neuroimaging consolidate. Le immagini saranno co-registrate con scansioni di risonanza magnetica strutturale (MRI) per consentire una precisa localizzazione anatomica. I rapporti del valore di assorbimento standardizzato (SUVR) saranno calcolati utilizzando il cervelletto come regione di riferimento. I valori SUVR regionali forniranno stime quantitative dell'assorbimento e della distribuzione del tracciante tau attraverso le regioni cerebrali implicate nella MH.

I dati di MRI strutturale saranno analizzati utilizzando strumenti morfometrici automatizzati per derivare misure di spessore corticale e volumi sottocorticali. Saranno eseguite morfometria basata su voxel e analisi basate su superficie per identificare pattern di neurodegenerazione associati al legame del tracciante tau. L'integrazione dei dati PET e MRI consentirà di indagare le relazioni tra patologia molecolare e cambiamenti strutturali cerebrali.

Saranno anche raccolti campioni di sangue per la misurazione di biomarcatori plasmatici, inclusi la catena leggera del neurofilamento, la tau totale e la tau fosforilata. Questi biomarcatori saranno analizzati per valutarne l'associazione con le misure di imaging e le prestazioni cognitive.

La valutazione cognitiva includerà sia strumenti neuropsicologici standardizzati che compiti sperimentali progettati per indagare processi cognitivi che possono essere colpiti precocemente nella MH. Questi compiti valutano domini come la selezione attentiva, l'integrazione sensoriale, l'elaborazione visuospaziale, la predizione temporale e il controllo esecutivo complesso. L'obiettivo di questa valutazione cognitiva è identificare misure che siano sensibili ai cambiamenti precoci correlati alla malattia e capaci di distinguere tra fenotipi cognitivi nella MH sintomatica.

L'esito primario dello studio è il SUVR regionale derivato dall'imaging PET 18F-PI-2620, che rappresenta la distribuzione e il carico della patologia tau nel cervello. Gli esiti secondari includono associazioni tra misure di imaging PET, indici di MRI strutturale di atrofia cerebrale, livelli di biomarcatori plasmatici e prestazioni cognitive.

Le analisi statistiche includeranno confronti di gruppo dei valori SUVR regionali tra controlli sani, portatori del gene premanifesto e partecipanti con MH sintomatica. Saranno condotte analisi di correlazione per valutare le relazioni tra metriche di imaging, esiti cognitivi e livelli di biomarcatori. Le analisi di imaging includeranno approcci basati su voxel e su regioni di interesse implementati utilizzando piattaforme software di neuroimaging consolidate.

Il monitoraggio della sicurezza sarà condotto per tutta la durata dello studio. I partecipanti rimarranno sotto osservazione medica per circa due ore dopo la somministrazione del tracciante. Potenziali eventi avversi saranno valutati attraverso l'osservazione diretta durante la sessione di imaging e attraverso un follow-up telefonico strutturato circa 24 ore dopo l'iniezione del tracciante. Studi precedenti utilizzando traccianti PET marcati con 18F indicano che gli effetti avversi sono rari e tipicamente limitati a lieve fastidio nel sito di iniezione o sintomi transitori.

Il risultato atteso di questa ricerca è l'identificazione di misure cognitive biologicamente informate che si allineano con i cambiamenti cerebrali correlati alla malattia nella malattia di Huntington. Integrando biomarcatori multimodali, misure di neuroimaging e una valutazione cognitiva dettagliata, lo studio mira a far progredire la comprensione dei meccanismi sottostanti l'eterogeneità cognitiva nella MH e a facilitare lo sviluppo di misure di esito sensibili per futuri studi terapeutici.