Perfil Cognitivo Baseado na Biologia na Doença de Huntington

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa autossómica dominante causada por uma repetição CAG expandida no gene HTT que resulta na produção da proteína huntingtina mutante (mHTT). A mutação inicia uma cascata de disfunções celulares que leva a lesões neuronais progressivas e morte celular. Embora o diagnóstico clínico da DH continue a basear-se na presença de anomalias motoras inequívocas, evidências extensas indicam que a neurodegeneração começa muitos anos antes do início motor durante a fase pré-manifesta.

Estudos de neuroimagem e biomarcadores demonstraram consistentemente atrofia estriatal precoce, afinamento cortical, degeneração da substância branca e alterações metabólicas muito antes do diagnóstico clínico. Além disso, biomarcadores de lesão neuronal como a cadeia leve do neurofilamento (NfL) e a tau encontram-se elevados no líquido cefalorraquidiano e no plasma durante a fase pré-manifesta. Estes achados sugerem que uma carga biológica substancial da doença já está presente muitos anos antes das manifestações clínicas evidentes.

Apesar destas anomalias biológicas precoces, as avaliações neuropsicológicas convencionais frequentemente não conseguem detetar défices cognitivos consistentes em portadores pré-manifestos do gene. Esta discrepância destaca uma limitação importante dos instrumentos neuropsicológicos atualmente disponíveis, que muitas vezes carecem da sensibilidade necessária para captar alterações subtis e precoces relacionadas com a doença. O desenvolvimento de medidas de desfecho cognitivo informadas biologicamente é, portanto, uma necessidade crítica, especialmente à medida que as estratégias terapêuticas modificadoras da doença visam cada vez mais indivíduos nas fases mais precoces da doença.

O défice cognitivo na DH sintomática também se caracteriza por uma heterogeneidade considerável. Indivíduos com comprimento de repetição CAG, idade e formação educacional comparáveis podem apresentar perfis cognitivos e taxas de progressão marcadamente diferentes. Estudos anteriores demonstraram que estes fenótipos cognitivos estão associados a padrões distintos de neurodegeneração que afetam diferentes redes neurais. Tal variabilidade sugere que mecanismos para além dos efeitos primários da mutação HTT contribuem para a expressão e progressão da doença.

Evidências emergentes indicam que a patologia relacionada com a tau pode representar um desses mecanismos. Embora a DH não tenha sido tradicionalmente classificada como uma tauopatia primária, estudos post mortem identificaram agregados de tau - frequentemente correspondentes aos estádios de Braak I-III - numa proporção substancial de cérebros com DH. Investigação adicional sugeriu que a DH pode envolver patologia tau secundária caracterizada por isoformas de tau 4R, com inclusões de tau observadas no estriado, estruturas límbicas e regiões corticais. Achados experimentais indicam ainda que a huntingtina mutante pode promover a hiperfosforilação e agregação da tau, potencialmente contribuindo para lesão neuronal e disfunção cognitiva.

Concentrações elevadas de tau também foram relatadas no líquido cefalorraquidiano de indivíduos com DH, com níveis comparáveis aos observados em várias outras doenças neurodegenerativas. Dados preliminares gerados na instituição do estudo indicam que alterações relacionadas com a tau podem estar associadas a padrões de degeneração cerebral que diferem daqueles ligados a processos relacionados com a cadeia leve do neurofilamento ou com a huntingtina mutante. Estas observações levantam a possibilidade de que a patologia tau contribua para a heterogeneidade do défice cognitivo e das trajetórias neurodegenerativas na DH.

Os avanços na imagiologia molecular permitem agora a avaliação in vivo de agregados proteicos através da tomografia por emissão de positrões (PET). O radiotraçador de tau 18F-PI-2620 demonstrou características de imagem e perfis de segurança favoráveis em estudos humanos. Este traçador permite a quantificação da carga regional de tau através das redes cerebrais implicadas na doença neurodegenerativa. O uso da imagiologia PET de tau oferece, portanto, uma oportunidade única para investigar o papel da patologia tau na DH e a sua relação com a neurodegeneração e o desempenho cognitivo.

O presente estudo está desenhado como uma investigação piloto, aberta, unicêntrica, de fase IIa, que avalia o uso da imagiologia PET com 18F-PI-2620 em indivíduos ao longo do espectro da doença de Huntington. O estudo irá recrutar um total de 90 participantes, incluindo três grupos: 30 controlos cognitivamente saudáveis, 30 portadores pré-manifestos do gene da DH e 30 indivíduos com DH sintomática em estadio inicial a intermédio. Os participantes com DH serão recrutados na consulta de doença de Huntington da Unidade de Distúrbios do Movimento do Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, enquanto os controlos saudáveis serão recrutados de voluntários que participam noutros estudos observacionais realizados na mesma instituição.

Após consentimento informado, os participantes serão submetidos a um procedimento de imagiologia PET utilizando o radiotraçador 18F-PI-2620. Será administrada uma dose intravenosa única de aproximadamente 185 MBq através de um cateter venoso periférico. Após a injeção do traçador, será adquirida imagiologia PET cerebral dinâmica durante aproximadamente 90 minutos utilizando um scanner PET-TC (Philips Gemini TF ou Philips Vereos Digital). Os participantes permanecerão em posição supina durante a aquisição para minimizar artefactos de movimento.

Os dados de imagiologia PET serão processados utilizando pipelines de neuroimagem estabelecidos. As imagens serão co-registadas com exames de ressonância magnética estrutural (RM) para permitir uma localização anatómica precisa. Serão calculadas razões de captação padronizada (SUVR) utilizando o cerebelo como região de referência. Os valores SUVR regionais fornecerão estimativas quantitativas da captação e distribuição do traçador de tau através das regiões cerebrais implicadas na DH.

Os dados de RM estrutural serão analisados utilizando ferramentas morfométricas automatizadas para derivar medidas de espessura cortical e volumes subcorticais. Serão realizadas análises de morfometria baseada em voxel e baseada em superfície para identificar padrões de neurodegeneração associados à ligação do traçador de tau. A integração de dados PET e RM permitirá investigar as relações entre a patologia molecular e as alterações estruturais cerebrais.

Amostras de sangue também serão colhidas para medição de biomarcadores plasmáticos, incluindo a cadeia leve do neurofilamento, tau total e tau fosforilada. Estes biomarcadores serão analisados para avaliar a sua associação com medidas de imagiologia e desempenho cognitivo.

A avaliação cognitiva incluirá tanto instrumentos neuropsicológicos padronizados como tarefas experimentais concebidas para avaliar processos cognitivos que podem ser afetados precocemente na DH. Estas tarefas avaliam domínios como a seleção atencional, integração sensorial, processamento visuoespacial, predição temporal e controlo executivo complexo. O objetivo desta avaliação cognitiva é identificar medidas sensíveis a alterações precoces relacionadas com a doença e capazes de distinguir entre fenótipos cognitivos na DH sintomática.

O desfecho primário do estudo é o SUVR regional derivado da imagiologia PET com 18F-PI-2620, representando a distribuição e carga da patologia tau no cérebro. Os desfechos secundários incluem associações entre medidas de imagiologia PET, índices de RM estrutural de atrofia cerebral, níveis de biomarcadores plasmáticos e desempenho cognitivo.

As análises estatísticas incluirão comparações grupais dos valores SUVR regionais entre controlos saudáveis, portadores pré-manifestos do gene e participantes com DH sintomática. Serão realizadas análises de correlação para avaliar as relações entre métricas de imagiologia, desfechos cognitivos e níveis de biomarcadores. As análises de imagiologia incluirão abordagens baseadas em voxel e de região de interesse implementadas utilizando plataformas de software de neuroimagem estabelecidas.

A monitorização de segurança será realizada ao longo de todo o estudo. Os participantes permanecerão sob observação médica durante aproximadamente duas horas após a administração do traçador. Eventos adversos potenciais serão avaliados através de observação direta durante a sessão de imagiologia e através de um seguimento telefónico estruturado aproximadamente 24 horas após a injeção do traçador. Estudos anteriores utilizando traçadores PET marcados com 18F indicam que os efeitos adversos são pouco comuns e tipicamente limitados a desconforto menor no local da injeção ou sintomas transitórios.

O resultado esperado desta investigação é a identificação de medidas cognitivas informadas biologicamente que se alinhem com alterações cerebrais relacionadas com a doença na doença de Huntington. Ao integrar biomarcadores multimodais, medidas de neuroimagem e avaliação cognitiva detalhada, o estudo visa avançar a compreensão dos mecanismos subjacentes à heterogeneidade cognitiva na DH e facilitar o desenvolvimento de medidas de desfecho sensíveis para futuros ensaios terapêuticos.