Perfil Cognitivo Basado en Biología en la Enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante causado por una expansión de la repetición CAG en el gen HTT, que da lugar a la producción de la proteína huntingtina mutante (mHTT). La mutación inicia una cascada de disfunciones celulares que conduce a una lesión neuronal progresiva y a la muerte celular. Aunque el diagnóstico clínico de la EH sigue basándose en la presencia de anomalías motoras inequívocas, numerosas pruebas indican que la neurodegeneración comienza muchos años antes del inicio motor, durante la fase premanifesta.

Los estudios de neuroimagen y biomarcadores han demostrado de forma consistente atrofia estriatal temprana, adelgazamiento cortical, degeneración de la sustancia blanca y alteraciones metabólicas mucho antes del diagnóstico clínico. Además, biomarcadores de lesión neuronal como la cadena ligera de neurofilamentos (NfL) y la proteína tau están elevados en el líquido cefalorraquídeo y el plasma durante la fase premanifesta. Estos hallazgos sugieren que existe una carga biológica de la enfermedad sustancial muchos años antes de las manifestaciones clínicas evidentes.

A pesar de estas anomalías biológicas tempranas, las evaluaciones neuropsicológicas convencionales a menudo no logran detectar deterioro cognitivo consistente en portadores del gen premanifestos. Esta discrepancia resalta una limitación importante de los instrumentos neuropsicológicos disponibles actualmente, que a menudo carecen de la sensibilidad necesaria para capturar cambios sutiles tempranos relacionados con la enfermedad. Por lo tanto, el desarrollo de medidas de resultados cognitivos basadas en la biología es una necesidad crítica, especialmente dado que las estrategias terapéuticas modificadoras de la enfermedad se dirigen cada vez más a individuos en las etapas más tempranas de la enfermedad.

El deterioro cognitivo en la EH sintomática también se caracteriza por una heterogeneidad considerable. Individuos con una longitud de repetición CAG, edad y antecedentes educativos comparables pueden presentar perfiles cognitivos y tasas de progresión marcadamente diferentes. Estudios previos han demostrado que estos fenotipos cognitivos están asociados con patrones distintos de neurodegeneración que afectan a diferentes redes neuronales. Tal variabilidad sugiere que mecanismos más allá de los efectos primarios de la mutación del HTT contribuyen a la expresión y progresión de la enfermedad.

Evidencia emergente indica que la patología relacionada con la proteína tau puede representar uno de esos mecanismos. Aunque tradicionalmente la EH no se ha clasificado como una tauopatía primaria, estudios post mortem han identificado agregados de tau—frecuentemente correspondientes a los estadios de Braak I-III—en una proporción sustancial de cerebros con EH. Investigaciones adicionales han sugerido que la EH puede involucrar patología tau secundaria caracterizada por isoformas de tau 4R, con inclusiones de tau observadas en el estriado, estructuras límbicas y regiones corticales. Hallazgos experimentales indican además que la huntingtina mutante puede promover la hiperfosforilación y agregación de tau, contribuyendo potencialmente a la lesión neuronal y la disfunción cognitiva.

También se han reportado concentraciones elevadas de tau en el líquido cefalorraquídeo de individuos con EH, con niveles comparables a los observados en varios otros trastornos neurodegenerativos. Datos preliminares generados en la institución del estudio indican que los cambios relacionados con la tau pueden estar asociados con patrones de degeneración cerebral que difieren de aquellos vinculados a procesos relacionados con la cadena ligera de neurofilamentos o la huntingtina mutante. Estas observaciones plantean la posibilidad de que la patología tau contribuya a la heterogeneidad del deterioro cognitivo y las trayectorias neurodegenerativas en la EH.

Los avances en imagen molecular ahora permiten la evaluación in vivo de agregados proteicos mediante tomografía por emisión de positrones (PET). El radiotrazador de tau 18F-PI-2620 ha demostrado características de imagen favorables y perfiles de seguridad en estudios en humanos. Este trazador permite la cuantificación de la carga regional de tau a través de redes cerebrales implicadas en enfermedades neurodegenerativas. Por lo tanto, el uso de imágenes PET de tau ofrece una oportunidad única para investigar el papel de la patología tau en la EH y su relación con la neurodegeneración y el rendimiento cognitivo.

El presente estudio está diseñado como una investigación piloto, abierta, de centro único, de fase IIa que evalúa el uso de imágenes PET con 18F-PI-2620 en individuos a lo largo del espectro de la enfermedad de Huntington. El estudio incluirá un total de 90 participantes, divididos en tres grupos: 30 controles cognitivamente sanos, 30 portadores del gen de EH premanifestos y 30 individuos con EH sintomática en estadio temprano a intermedio. Los participantes con EH serán reclutados de la clínica de enfermedad de Huntington dentro de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, mientras que los controles sanos serán reclutados de voluntarios que participan en otros estudios observacionales realizados en la misma institución.

Tras el consentimiento informado, los participantes se someterán a un procedimiento de imagen PET utilizando el radiotrazador 18F-PI-2620. Se administrará una dosis intravenosa única de aproximadamente 185 MBq a través de un catéter venoso periférico. Después de la inyección del trazador, se adquirirán imágenes PET cerebrales dinámicas durante aproximadamente 90 minutos utilizando un escáner PET-TC (Philips Gemini TF o Philips Vereos Digital). Los participantes permanecerán en posición supina durante la adquisición para minimizar artefactos por movimiento.

Los datos de imágenes PET se procesarán utilizando pipelines de neuroimagen establecidos. Las imágenes se co-registrarán con escáneres de resonancia magnética estructural (RM) para permitir una localización anatómica precisa. Se calcularán índices de captación estandarizada (SUVR, por sus siglas en inglés) utilizando el cerebelo como región de referencia. Los valores SUVR regionales proporcionarán estimaciones cuantitativas de la captación y distribución del trazador de tau en las regiones cerebrales implicadas en la EH.

Los datos de RM estructural se analizarán utilizando herramientas morfométricas automatizadas para derivar medidas de grosor cortical y volúmenes subcorticales. Se realizarán análisis de morfometría basada en vóxeles y análisis basados en superficies para identificar patrones de neurodegeneración asociados con la unión del trazador de tau. La integración de datos PET y RM permitirá investigar las relaciones entre la patología molecular y los cambios estructurales cerebrales.

También se recolectarán muestras de sangre para la medición de biomarcadores plasmáticos, incluidos la cadena ligera de neurofilamentos, tau total y tau fosforilada. Estos biomarcadores se analizarán para evaluar su asociación con las medidas de imagen y el rendimiento cognitivo.

La evaluación cognitiva incluirá tanto instrumentos neuropsicológicos estandarizados como tareas experimentales diseñadas para explorar procesos cognitivos que pueden verse afectados tempranamente en la EH. Estas tareas evalúan dominios como la selección atencional, la integración sensorial, el procesamiento visoespacial, la predicción temporal y el control ejecutivo complejo. El objetivo de esta evaluación cognitiva es identificar medidas que sean sensibles a cambios tempranos relacionados con la enfermedad y capaces de distinguir entre fenotipos cognitivos en la EH sintomática.

El resultado principal del estudio es el SUVR regional derivado de las imágenes PET con 18F-PI-2620, que representa la distribución y carga de la patología tau en el cerebro. Los resultados secundarios incluyen asociaciones entre las medidas de imágenes PET, los índices de RM estructural de atrofia cerebral, los niveles de biomarcadores plasmáticos y el rendimiento cognitivo.

Los análisis estadísticos incluirán comparaciones grupales de los valores SUVR regionales entre controles sanos, portadores del gen premanifestos y participantes con EH sintomática. Se realizarán análisis de correlación para evaluar las relaciones entre las métricas de imagen, los resultados cognitivos y los niveles de biomarcadores. Los análisis de imagen incluirán enfoques basados en vóxeles y en regiones de interés implementados utilizando plataformas de software de neuroimagen establecidas.

Se realizará un monitoreo de seguridad a lo largo del estudio. Los participantes permanecerán bajo observación médica durante aproximadamente dos horas después de la administración del trazador. Los posibles eventos adversos se evaluarán mediante observación directa durante la sesión de imagen y mediante un seguimiento telefónico estructurado aproximadamente 24 horas después de la inyección del trazador. Estudios previos que utilizan trazadores PET marcados con 18F indican que los efectos adversos son poco comunes y típicamente se limitan a molestias menores en el sitio de inyección o síntomas transitorios.

El resultado esperado de esta investigación es la identificación de medidas cognitivas basadas en la biología que se alineen con los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad en la enfermedad de Huntington. Al integrar biomarcadores multimodales, medidas de neuroimagen y una evaluación cognitiva detallada, el estudio tiene como objetivo avanzar en la comprensión de los mecanismos subyacentes a la heterogeneidad cognitiva en la EH y facilitar el desarrollo de medidas de resultados sensibles para futuros ensayos terapéuticos.