Kreatinová terapie pro Huntingtonovu chorobu

Huntingtonova choroba (HD) je progresivní a smrtelná neurologická porucha způsobená rozšířenou opakováním CAG v genu kódujícím protein neznámé funkce, který byl pojmenován huntingtin. Přesná příčina smrti neuronů u HD není známa, hlavní hypotézou je však excitotoxicita a apoptóza vyvolaná poruchou energetického metabolismu, která může být způsobena oxidačním stresem. Již dříve jsme prokázali, že mitochondriální inhibitory produkují striatální léze úzce napodobující fenotyp HD. Ukázali jsme také, že oxidační poškození je zapojeno do těchto modelů a může být v lidské HD. Vzhledem k tomuto výzkumu vzrůstá zájem v oblasti HD o zkoumání doplňkových látek, které by mohly zabránit oxidačnímu poškození, kreatin je široce používaný doplněk stravy užívaný především ke zvýšení sportovního výkonu. Je to velmi silné kandidátní neuroprotektivní činidlo pro HD a další neurodegenerativní poruchy kvůli své schopnosti zlepšit zvířecí modely založené na toxinu a kvůli našim předběžným důkazům u transgenních HD myší. Zkušenosti s kreatinem na zvířatech jsou však pouze omezené a dosud nebyly provedeny žádné studie u lidí s neurodegenerativními poruchami. Existuje několik potenciálních mechanismů, kterými by kreatin mohl být účinnou léčbou HD. Za prvé, existují důkazy, že může být neuroprotektivní tím, že zmírňuje oxidační stres. Za druhé, mohl by přímo inhibovat apoptotickou neuronální smrt prostřednictvím svého inhibičního působení na mitochondriální přechodový pór. Za třetí, máme předběžné důkazy, že léčba kreatinem může být spojena se sníženou agregací huntingtinu, což je potenciálně toxický proces. Konečně by mohl působit periferně a pomoci zvrátit slabost a ztrátu svalové hmoty, která je hlavním klinickým problémem u HD. Máme předběžné důkazy, že kreatin může prodloužit přežití u transgenních modelů HD a že může snížit mozkové markery metabolického stresu u lidí s HD. Navrhujeme otestovat, zda může kreatin zlepšit behaviorální a neuropatologické fenotypy vyskytující se v transgenních modelech HD, prozkoumat potenciální mechanismy neuroprotekce kreatinu, otestovat jeho bezpečnost a snášenlivost u HD pacientů a shromáždit pilotní klinická data zkoumající, jak kreatin ovlivňuje symptomy a progresi HD. . Tyto studie mají poskytnout základ pro následnou fázi III studie kreatinu u HD.