Terapia kreatynowa w chorobie Huntingtona

Choroba Huntingtona (HD) to postępująca i śmiertelna choroba neurologiczna spowodowana rozszerzoną liczbą powtórzeń CAG w genie kodującym białko o nieznanej funkcji, które nazwano huntingtyną. Dokładna przyczyna śmierci neuronów w HD jest nieznana, jednak wiodącą hipotezą jest ekscytotoksyczność i apoptoza wywołane defektem metabolizmu energetycznego, który może być spowodowany stresem oksydacyjnym. Wcześniej wykazaliśmy, że inhibitory mitochondrialne powodują zmiany prążkowia ściśle naśladujące fenotyp HD. Pokazaliśmy również, że w tych modelach występuje uszkodzenie oksydacyjne i może występować w HD u ludzi. Dzięki tym badaniom w dziedzinie HD wzrosło zainteresowanie odkrywaniem środków uzupełniających, które mogą zapobiegać uszkodzeniom oksydacyjnym. Kreatyna jest szeroko stosowanym suplementem diety stosowanym głównie w celu poprawy wyników sportowych. Jest bardzo silnym kandydatem na środek neuroprotekcyjny w HD i innych zaburzeniach neurodegeneracyjnych ze względu na jego zdolność do poprawy modeli zwierzęcych opartych na toksynach oraz z powodu naszych wstępnych dowodów na transgenicznych myszach HD. Jednak doświadczenia z kreatyną na zwierzętach są ograniczone i nie przeprowadzono jeszcze żadnych badań na ludziach z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi. Istnieje kilka potencjalnych mechanizmów, dzięki którym kreatyna może być skutecznym lekiem na HD. Po pierwsze, istnieją dowody na to, że może działać neuroprotekcyjnie poprzez łagodzenie stresu oksydacyjnego. Po drugie, może bezpośrednio hamować apoptotyczną śmierć neuronów poprzez hamujące działanie na mitochondrialne pory przejściowe. Po trzecie, mamy wstępne dowody na to, że leczenie kreatyną może być związane ze zmniejszoną agregacją huntingtyny, co jest procesem potencjalnie toksycznym. Wreszcie może działać obwodowo, pomagając odwrócić osłabienie i utratę masy mięśniowej, która jest głównym problemem klinicznym w HD. Mamy wstępne dowody na to, że kreatyna może wydłużyć czas przeżycia w transgenicznych modelach HD i że może redukować mózgowe markery stresu metabolicznego u ludzi z HD. Proponujemy sprawdzić, czy kreatyna może złagodzić behawioralne i neuropatologiczne fenotypy występujące w transgenicznych modelach HD, zbadać potencjalne mechanizmy neuroprotekcji kreatyny, przetestować jej bezpieczeństwo i tolerancję u pacjentów z HD oraz zebrać pilotażowe dane kliniczne badające wpływ kreatyny na objawy i progresję HD . Badania te mają na celu dostarczenie podstaw do późniejszej fazy III badania kreatyny w HD.