Terapia con creatina para la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurológico progresivo y fatal causado por una repetición CAG expandida en el gen que codifica una proteína de función desconocida que se ha denominado huntingtina. Se desconoce la causa exacta de la muerte neuronal en la EH, sin embargo, la principal hipótesis es la excitotoxicidad y la apoptosis inducida por un defecto en el metabolismo energético que puede ser causado por el estrés oxidativo. Previamente demostramos que los inhibidores mitocondriales producen lesiones estriatales que imitan de cerca el fenotipo de la EH. También hemos demostrado que la lesión oxidativa está involucrada en estos modelos y puede estar en la EH humana. Debido a esta investigación, ha habido un interés creciente en el campo de la EH en la exploración de agentes complementarios que podrían prevenir la lesión oxidativa. La creatina es un suplemento dietético ampliamente utilizado que se toma principalmente para mejorar el rendimiento deportivo. Es un agente neuroprotector candidato muy fuerte para la EH y otros trastornos neurodegenerativos debido a su capacidad para mejorar los modelos animales basados ​​en toxinas y debido a nuestra evidencia preliminar en ratones transgénicos con EH. Sin embargo, la experiencia en animales con creatina es limitada y aún no se han realizado ensayos en humanos con trastornos neurodegenerativos. Existen varios mecanismos potenciales por los cuales la creatina podría ser un tratamiento efectivo para la EH. Primero, hay evidencia de que puede ser neuroprotector al aliviar el estrés oxidativo. En segundo lugar, podría inhibir directamente la muerte neuronal apoptótica a través de su acción inhibitoria sobre el poro de transición mitocondrial. Tercero, tenemos evidencia preliminar de que el tratamiento con creatina puede estar asociado con una agregación reducida de huntingtina, un proceso potencialmente tóxico. Finalmente, podría actuar de forma periférica para ayudar a revertir la debilidad y la pérdida de masa muscular que es un problema clínico importante en la EH. Tenemos evidencia preliminar de que la creatina puede prolongar la supervivencia en modelos transgénicos de la EH y que puede reducir los marcadores cerebrales de estrés metabólico en humanos con la EH. Proponemos probar si la creatina puede mejorar los fenotipos conductuales y neuropatológicos que ocurren en modelos transgénicos de la EH, examinar los posibles mecanismos de neuroprotección de la creatina, evaluar su seguridad y tolerabilidad en pacientes con EH y recopilar datos clínicos piloto que examinen cómo la creatina afecta los síntomas y la progresión de la EH . Estos estudios están destinados a proporcionar la base de un ensayo posterior de fase III de creatina en HD.