Kreatinterapi for Huntingtons sygdom

Huntingtons sygdom (HD) er en progressiv og dødelig neurologisk lidelse forårsaget af en udvidet CAG-gentagelse i genet, der koder for et protein med ukendt funktion, som er blevet kaldt huntingtin. Den nøjagtige årsag til neuronal død i HS er ukendt, men den førende hypotese er excitotoksicitet og apoptose induceret af en defekt i energimetabolisme, der kan være forårsaget af oxidativt stress. Vi har tidligere vist, at mitokondriehæmmere producerer striatale læsioner, der tæt efterligner fænotypen af ​​HD. Vi har også vist, at oxidativ skade er involveret i disse modeller og kan være i human HD. På grund af denne forskning har der været stigende interesse i HS-området for at udforske komplementære midler, der kan forhindre oxidativ skade. Kreatin er et meget brugt kosttilskud, der primært bruges til at forbedre atletisk præstation. Det er en meget stærk kandidat til neurobeskyttende middel til HS og andre neurodegenerative lidelser på grund af dets evne til at forbedre toksin-baserede dyremodeller og på grund af vores foreløbige beviser i transgene HS-mus. Der er dog kun begrænset dyreerfaring med kreatin, og der har endnu ikke været forsøg med mennesker med neurodegenerative lidelser. Der er flere potentielle mekanismer, hvormed kreatin kan være en effektiv behandling for HS. For det første er der bevis for, at det kan være neurobeskyttende ved at lindre oxidativt stress. For det andet kunne det direkte hæmme apoptotisk neuronal død gennem dets hæmmende virkning på mitokondrielle overgangspore. For det tredje har vi foreløbige beviser for, at kreatinbehandling kan være forbundet med reduceret huntingtin-aggregation, en potentielt giftig proces. Endelig kunne det virke perifert for at hjælpe med at vende den svaghed og muskelmassetab, som er et stort klinisk problem ved HS. Vi har foreløbige beviser for, at kreatin kan forlænge overlevelsen i transgene modeller af HS, og at det kan reducere hjernemarkører for metabolisk stress hos mennesker med HS. Vi foreslår at teste, om kreatin kan forbedre de adfærdsmæssige og neuropatologiske fænotyper, der forekommer i transgene modeller af HS, undersøge de potentielle mekanismer for kreatin-neurobeskyttelse, teste dets sikkerhed og tolerabilitet hos HS-patienter og indsamle kliniske pilotdata, der undersøger, hvordan kreatin påvirker HS-symptomer og progression. . Disse undersøgelser er beregnet til at danne grundlag for et efterfølgende fase III-forsøg med kreatin i HS.