Kardiovaskulární morbidita u pacientů, kteří přežili rakovinu varlat: Studium rizikových faktorů a hodnocení farmakogenomických determinant toxicity

POZADÍ:

Objevily se důkazy, že u pacientů vyléčených chemoterapií cisplatina-bleomycin z diseminovaného karcinomu varlat (TC) se o několik let později rozvine velký počet kardiovaskulárních rizikových faktorů (CRF). V poslední době jsme pozorovali zvýšený výskyt srdečních příhod 10–20 let po chemoterapii, pravděpodobně v důsledku zvýšeného výskytu CRF. Po léčbě bylo pozorováno další kardiovaskulární poškození: narušená diastolická funkce levé komory, mikroalbuminurie a zvýšené parametry poškození endotelu. Dále byl asi u jedné třetiny našich vyléčených pacientů nalezen metabolický syndrom (syndrom X) s inzulínovou rezistencí, dyslipidémií, hypertenzí a poškozením endotelu. Výzkumníci předpokládají, že poškození endotelu a metabolické změny způsobené chemoterapií bleomycinem a cisplatinou jsou hlavními příčinami pozorovaného nárůstu kardiovaskulárních onemocnění u těchto mladých pacientů, kteří přežili rakovinu. Genetická náchylnost může být důležitým určujícím faktorem individuálního rizika toxicity u jednotlivých pacientů.

ÚČEL:

1. Identifikovat rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (CVD) po rakovině varlat.
2. Získat vhled do dráhy (cest) rozvoje KVO zkoumáním, zda klinické KVO po rakovině varlat souvisí s předchozím nepříznivým profilem kardiovaskulárních rizikových faktorů a/nebo s faktory souvisejícími s léčbou.
3. Prozkoumat genetické polymorfismy v patogeneticky důležitých drahách, které se potenciálně podílejí na rozvoji kardiovaskulární morbidity související s léčbou po rakovině varlat.

PACIENTI A METODY:

Pacienti s neseminomatózní rakovinou varlat, kteří byli jednotně léčeni orchidektomií a kombinovanou chemoterapií cisplatina-bleomycin v Univerzitní nemocnici Groningen, Nizozemsko, od roku 1977, ale před rokem 2000, jsou způsobilí. Tato kritéria splňuje 380 pacientů s neseminomatózním karcinomem varlat. Pečlivé rutinní sledování těchto pacientů po léčbě bylo provedeno ve Fakultní nemocnici Groningen. Klinické charakteristiky těchto pacientů, podrobnosti o léčbě včetně výsledku a dlouhodobého sledování jsou systematicky registrovány. U všech pacientů, kteří souhlasí s účastí, bude provedeno hodnocení jejich kardiovaskulárních rizikových faktorů a přítomnosti subklinického kardiovaskulárního poškození pomocí několika měřicích technik. Rovněž bude shromážděna genomová DNA pro studium polymorfismů v patogeneticky významných drahách. Pro celou kohortu pacientů bude z dostupných dat odvozeno několik různých fenotypů pozdních účinků kardiovaskulárního poškození a vzorců kardiovaskulárních rizikových faktorů. Tyto fenotypy toxicity budou použity k výběru případů a kontrol z celkové kohorty k testování kandidátních genetických polymorfismů na jejich asociaci s výskytem toxicity. Asociace různých genetických polymorfismů s fenotypem toxicity bude odhadnuta porovnáním případů s různými fenotypy toxicity s kontrolami bez tohoto fenotypu.

MOŽNÉ VÝSLEDKY Tento výzkum poskytne pohled na patogenezi kardiovaskulárních onemocnění po léčbě rakoviny varlat. Hlavním výsledkem bude možnost individuálně vybrat ty pacienty, u kterých je pravděpodobné, že budou mít zvýšené riziko výskytu specifické kardiovaskulární toxicity během nebo po chemoterapii TC. To poskytne příležitosti pro přizpůsobení potenciální toxické léčby a/nebo vodítko pro strategie primární a sekundární prevence závažných vedlejších účinků chemoterapeutické léčby.