Kardiovaskulær morbiditet hos testikelkræftoverlevere: Undersøgelse af risikofaktorer og vurdering af farmakogenomiske determinanter for toksicitet

BAGGRUND:

Der er fremkommet beviser for, at patienter helbredt med cisplatin-bleomycin kemoterapi fra dissemineret testikelkræft (TC) udvikler et stort antal kardiovaskulære risikofaktorer (CRF) flere år senere. For nylig har vi observeret en øget forekomst af hjertehændelser 10-20 år efter kemoterapi, muligvis som følge af øget forekomst af CRF. Yderligere kardiovaskulær skade blev observeret efter behandling: forstyrret diastolisk funktion af venstre ventrikel, mikroalbuminuri og øgede endotelskadeparametre. Desuden blev der fundet et metabolisk syndrom (syndrom X) med insulinresistens, dyslipidæmi, hypertension og endotelskade hos omkring en tredjedel af vores helbredte patienter. Forskerne antager, at endotelskader og metaboliske ændringer forårsaget af bleomycin- og cisplatin-kemoterapi er hovedårsagerne til den observerede stigning i hjerte-kar-sygdomme hos disse unge kræftoverlevere. Genetisk modtagelighed kan være en vigtig determinant for individuel risiko for toksicitet hos individuelle patienter.

FORMÅL:

1. At identificere risikofaktorer for kardiovaskulær sygdom (CVD) efter testikelkræft.
2. At opnå indsigt i udviklingen af ​​hjerte-kar-sygdomme ved at undersøge, om klinisk hjerte-kar-sygdomme efter testikelkræft er forbundet med en forudgående ugunstig kardiovaskulær risikofaktorprofil og/eller med behandlingsrelaterede faktorer.
3. At undersøge genetiske polymorfier i patogenetisk vigtige veje, der potentielt er involveret i udviklingen af ​​behandlingsrelateret kardiovaskulær morbiditet efter testikelkræft.

PATIENTER OG METODER:

Patienter med ikke-seminomatøs testikelkræft, som er blevet ensartet behandlet med orkidektomi og cisplatin-bleomycin kombinationskemoterapi på University Hospital Groningen, Holland, siden 1977, men før 2000, er berettigede. 380 patienter med ikke-seminomatøs testikelkræft opfylder disse kriterier. En tæt rutinemæssig opfølgning af disse patienter efter behandling er foretaget på Universitetshospitalet Groningen. Disse patienters kliniske karakteristika, behandlingsdetaljer, herunder resultat og langtidsopfølgning, registreres systematisk. Fra alle patienter, der accepterer at deltage, vil vurdering af deres kardiovaskulære risikofaktorer og tilstedeværelsen af ​​subkliniske kardiovaskulære skader blive udført ved hjælp af flere måleteknikker. Også genomisk DNA vil blive indsamlet til studier af polymorfismer i patogenetisk vigtige veje. For den samlede kohorte af patienter vil flere forskellige senfølger fænotyper af kardiovaskulær skade og kardiovaskulære risikofaktormønstre blive udledt fra de tilgængelige data. Disse toksicitetsfænotyper vil blive brugt til at udvælge tilfælde og kontroller fra den samlede kohorte for at teste kandidat genetiske polymorfismer på deres sammenhæng med forekomsten af ​​toksicitet. Forbindelsen mellem de forskellige genetiske polymorfier og toksicitetsfænotypen vil blive estimeret ved at sammenligne tilfælde med forskellige toksicitetsfænotyper med kontroller uden denne fænotype.

MULIGE RESULTATER Denne forskning vil give indsigt i patogenesen af ​​hjertekarsygdomme efter behandling for testikelkræft. Hovedresultatet vil være muligheden for individuelt at udvælge de patienter, som sandsynligvis vil have en øget risiko for at støde på specifik kardiovaskulær toksicitet under eller efter kemoterapibehandling for TC. Dette vil give muligheder for at skræddersy potentiel toksisk behandling og/eller vejlede primære og sekundære forebyggelsesstrategier for alvorlige bivirkninger ved kemoterapibehandling.