Zachorowalność na choroby układu krążenia u osób, które przeżyły raka jądra: badanie czynników ryzyka i ocena farmakogenomicznych determinant toksyczności

TŁO:

Pojawiły się dowody na to, że u pacjentów wyleczonych chemioterapią cisplatyną i bleomycyną z rozsianego raka jądra (TC) kilka lat później rozwija się duża liczba czynników ryzyka sercowo-naczyniowego (CRF). Ostatnio zaobserwowaliśmy zwiększoną częstość występowania zdarzeń sercowych 10–20 lat po chemioterapii, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego występowania CRF. Po leczeniu zaobserwowano dodatkowe uszkodzenia układu krążenia: zaburzoną funkcję rozkurczową lewej komory, mikroalbuminurię i zwiększone parametry uszkodzenia śródbłonka. Ponadto u około jednej trzeciej wyleczonych przez nas pacjentów stwierdzono zespół metaboliczny (zespół X) z insulinoopornością, dyslipidemią, nadciśnieniem i uszkodzeniem śródbłonka. Badacze stawiają hipotezę, że uszkodzenie śródbłonka i zmiany metaboliczne spowodowane chemioterapią bleomycyną i cisplatyną są głównymi przyczynami obserwowanego wzrostu częstości występowania chorób układu krążenia u młodych osób, które przeżyły nowotwór. Podatność genetyczna może być ważnym wyznacznikiem indywidualnego ryzyka toksyczności u poszczególnych pacjentów.

ZAMIAR:

1. Identyfikacja czynników ryzyka chorób układu krążenia (CVD) w następstwie raka jądra.
2. Uzyskanie wglądu w ścieżki rozwoju CVD poprzez zbadanie, czy kliniczna CVD po raku jądra jest powiązana z poprzedzającym niekorzystnym profilem czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i/lub z czynnikami związanymi z leczeniem.
3. Zbadanie polimorfizmów genetycznych w patogenetycznie ważnych szlakach, które są potencjalnie zaangażowane w rozwój powikłań sercowo-naczyniowych związanych z leczeniem po raku jądra.

PACJENCI I METODY:

Kwalifikują się pacjenci z nienasieniakowym rakiem jądra, którzy byli leczeni w jednolity sposób za pomocą orchidektomii i chemioterapii skojarzonej cisplatyną i bleomycyną w Szpitalu Uniwersyteckim w Groningen w Holandii od 1977 r., ale przed 2000 r. Kryteria te spełnia 380 pacjentów z nienasieniakowym rakiem jądra. W Szpitalu Uniwersyteckim w Groningen przeprowadzono ścisłą rutynową obserwację tych pacjentów po leczeniu. Charakterystyka kliniczna tych pacjentów, szczegóły leczenia, w tym wyniki i długoterminowa obserwacja, są systematycznie rejestrowane. U wszystkich pacjentów, którzy wyrażą zgodę na udział w badaniu, za pomocą kilku technik pomiarowych zostanie przeprowadzona ocena czynników ryzyka sercowo-naczyniowego i obecności subklinicznych uszkodzeń układu sercowo-naczyniowego. Pobrane zostanie również genomowe DNA do badań nad polimorfizmami w patogenetycznie ważnych szlakach. Dla całej kohorty pacjentów z dostępnych danych zostanie wyprowadzonych kilka różnych fenotypów późnych skutków uszkodzeń układu sercowo-naczyniowego i wzorców czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Te fenotypy toksyczności zostaną wykorzystane do wybrania przypadków i kontroli z całej kohorty w celu przetestowania potencjalnych polimorfizmów genetycznych pod kątem ich związku z występowaniem toksyczności. Powiązanie różnych polimorfizmów genetycznych z fenotypem toksyczności zostanie oszacowane poprzez porównanie przypadków z różnymi fenotypami toksyczności z kontrolami bez tego fenotypu.

MOŻLIWE WYNIKI Badania te pozwolą poznać patogenezę chorób układu krążenia po leczeniu raka jądra. Głównym rezultatem będzie możliwość indywidualnego wyselekcjonowania tych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia określonych działań toksycznych na układ sercowo-naczyniowy w trakcie lub po chemioterapii z powodu TC. Zapewni to możliwości dostosowania potencjalnego toksycznego leczenia i/lub wytyczy strategie pierwotnej i wtórnej profilaktyki poważnych skutków ubocznych chemioterapii.