Kardiovaskuläre Morbidität bei Überlebenden von Hodenkrebs: Untersuchung von Risikofaktoren und Bewertung pharmakogenomischer Determinanten der Toxizität

HINTERGRUND:

Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten, die mit einer Cisplatin-Bleomycin-Chemotherapie von disseminiertem Hodenkrebs (TC) geheilt wurden, einige Jahre später eine große Anzahl kardiovaskulärer Risikofaktoren (CRF) entwickeln. Kürzlich beobachteten wir eine erhöhte Inzidenz kardialer Ereignisse 10–20 Jahre nach der Chemotherapie, möglicherweise als Folge des vermehrten Auftretens von CNI. Nach der Behandlung wurden weitere kardiovaskuläre Schäden beobachtet: gestörte diastolische Funktion des linken Ventrikels, Mikroalbuminurie und erhöhte Endothelschädigungsparameter. Darüber hinaus wurde bei etwa einem Drittel unserer geheilten Patienten ein metabolisches Syndrom (Syndrom X) mit Insulinresistenz, Dyslipidämie, Bluthochdruck und Endothelschäden festgestellt. Die Forscher nehmen an, dass durch die Chemotherapie mit Bleomycin und Cisplatin verursachte Endothelschäden und Stoffwechselveränderungen die Hauptursachen für die beobachtete Zunahme von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei diesen jungen Krebsüberlebenden sind. Die genetische Anfälligkeit kann ein wichtiger Faktor für das individuelle Toxizitätsrisiko bei einzelnen Patienten sein.

ZWECK:

1. Zur Identifizierung von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) nach Hodenkrebs.
2. Um Einblicke in die Wege der kardiovaskulären Entwicklung zu erhalten, indem untersucht wird, ob klinische kardiovaskuläre Erkrankungen nach Hodenkrebs mit einem vorangegangenen ungünstigen kardiovaskulären Risikofaktorprofil und/oder mit behandlungsbedingten Faktoren verbunden sind.
3. Untersuchung genetischer Polymorphismen in pathogenetisch wichtigen Signalwegen, die möglicherweise an der Entwicklung behandlungsbedingter kardiovaskulärer Morbidität nach Hodenkrebs beteiligt sind.

PATIENTEN UND METHODEN:

Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit nicht-seminomatösem Hodenkrebs, die seit 1977, aber vor 2000, einheitlich mit Orchidektomie und Cisplatin-Bleomycin-Kombinationschemotherapie am Universitätsklinikum Groningen, Niederlande, behandelt wurden. 380 Patienten mit nicht-seminomatösem Hodenkrebs erfüllen diese Kriterien. Eine engmaschige routinemäßige Nachsorge dieser Patienten nach der Behandlung wurde im Universitätsklinikum Groningen durchgeführt. Klinische Merkmale dieser Patienten, Behandlungsdetails einschließlich Ergebnis und langfristige Nachbeobachtung werden systematisch registriert. Bei allen Patienten, die einer Teilnahme zustimmen, wird eine Beurteilung ihrer kardiovaskulären Risikofaktoren und des Vorliegens subklinischer kardiovaskulärer Schäden mittels verschiedener Messtechniken durchgeführt. Außerdem wird genomische DNA für Studien zu Polymorphismen in pathogenetisch wichtigen Signalwegen gesammelt. Für die Gesamtkohorte der Patienten werden aus den verfügbaren Daten verschiedene Spätfolgen-Phänotypen kardiovaskulärer Schäden und kardiovaskuläre Risikofaktormuster abgeleitet. Diese Toxizitätsphänotypen werden verwendet, um Fälle und Kontrollen aus der Gesamtkohorte auszuwählen, um mögliche genetische Polymorphismen auf ihren Zusammenhang mit dem Auftreten von Toxizität zu testen. Die Assoziation der verschiedenen genetischen Polymorphismen mit dem Toxizitätsphänotyp wird durch den Vergleich von Fällen mit unterschiedlichen Toxizitätsphänotypen mit Kontrollen ohne diesen Phänotyp abgeschätzt.

MÖGLICHE ERGEBNISSE Diese Forschung wird Einblicke in die Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen nach der Behandlung von Hodenkrebs liefern. Das Hauptergebnis wird die Möglichkeit sein, individuell diejenigen Patienten auszuwählen, bei denen wahrscheinlich ein erhöhtes Risiko besteht, während oder nach einer Chemotherapie gegen TC an einer bestimmten kardiovaskulären Toxizität zu erkranken. Dies wird Möglichkeiten für die maßgeschneiderte Behandlung potenzieller toxischer Substanzen bieten und/oder Leitlinien für Primär- und Sekundärpräventionsstrategien für schwerwiegende Nebenwirkungen der Chemotherapie-Behandlung liefern.