Kardiovaskulær morbiditet hos overlevende testikkelkreft: Studie av risikofaktorer og vurdering av farmakogenomiske determinanter for toksisitet

BAKGRUNN:

Det har vist seg at pasienter kurert med cisplatin-bleomycin kjemoterapi fra disseminert testikkelkreft (TC) utvikler et stort antall kardiovaskulære risikofaktorer (CRF) flere år senere. Nylig observerte vi økt forekomst av hjertehendelser 10-20 år etter kjemoterapi, muligens som følge av økt forekomst av CRF. Ytterligere kardiovaskulær skade ble observert etter behandling: forstyrret diastolisk funksjon av venstre ventrikkel, mikroalbuminuri og økte endotelskadeparametere. Videre ble det funnet et metabolsk syndrom (syndrom X) med insulinresistens, dyslipidemi, hypertensjon og endotelskade hos omtrent en tredjedel av våre helbredede pasienter. Etterforskerne antar at endotelskade og metabolske endringer forårsaket av bleomycin og cisplatin kjemoterapi er hovedårsakene til den observerte økningen i hjerte- og karsykdommer hos disse unge kreftoverlevende. Genetisk følsomhet kan være en viktig determinant for individuell risiko for toksisitet hos individuelle pasienter.

HENSIKT:

1. For å identifisere risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (CVD) etter testikkelkreft.
2. For å få innsikt i veien(e) til utvikling av hjerte- og karsykdommer, ved å undersøke om klinisk hjerte-kar-sykdom etter testikkelkreft er assosiert med en tidligere ugunstig kardiovaskulær risikofaktorprofil og/eller med behandlingsrelaterte faktorer.
3. Å undersøke genetiske polymorfismer i patogenetisk viktige veier som potensielt er involvert i utviklingen av behandlingsrelatert kardiovaskulær sykelighet etter testikkelkreft.

PASIENTER OG METODER:

Pasienter med ikke-seminomatøs testikkelkreft som har blitt ensartet behandlet med orkidektomi og cisplatin-bleomycin kombinasjonskjemoterapi ved Universitetssykehuset Groningen, Nederland, siden 1977, men før 2000, er kvalifisert. 380 pasienter med ikke-seminomatøs testikkelkreft oppfyller disse kriteriene. Det er gjort en tett rutinemessig oppfølging av disse pasientene etter behandling ved Universitetssykehuset Groningen. Kliniske karakteristika for disse pasientene, behandlingsdetaljer inkludert utfall og langtidsoppfølging registreres systematisk. Fra alle pasienter som samtykker i å delta vil vurdering av deres kardiovaskulære risikofaktorer og tilstedeværelse av subklinisk kardiovaskulær skade utføres ved hjelp av flere måleteknikker. Også genomisk DNA vil bli samlet inn for studier av polymorfismer i patogenetisk viktige veier. For den totale kohorten av pasienter vil flere forskjellige seneffektfenotyper av kardiovaskulær skade og kardiovaskulære risikofaktormønstre utledes fra tilgjengelige data. Disse toksisitetsfenotypene vil bli brukt til å velge tilfeller og kontroller fra den totale kohorten for å teste kandidater for genetiske polymorfismer på deres assosiasjon med forekomst av toksisitet. Assosiasjonen av de forskjellige genetiske polymorfismer med toksisitetsfenotypen vil bli estimert ved å sammenligne tilfeller med forskjellige toksisitetsfenotyper med kontroller uten den fenotypen.

MULIGE RESULTATER Denne forskningen skal gi innsikt i patogenesen av hjerte- og karsykdommer etter behandling for testikkelkreft. Hovedresultatet vil være muligheten til å velge individuelt de pasientene som sannsynligvis vil ha økt risiko for å møte spesifikk kardiovaskulær toksisitet under eller etter kjemoterapibehandling for TC. Dette vil gi muligheter for skreddersøm av potensiell toksisk behandling og/eller veilede primære og sekundære forebyggingsstrategier for alvorlige bivirkninger av kjemoterapibehandling.