Aplikace genetických polymorfismů opravy DNA při predikci náchylnosti k rakovině prostaty a jejímu klinickému výsledku

Oprava DNA hraje klíčovou roli v karcinogenezi prostřednictvím odstraňování a opravy poškození DNA vyvolaného endogenními a environmentálními zdroji. Systém opravy DNA zahrnoval čtyři cesty: 1) opravu základní excize (BER), 2) opravu excize nukleotidů (NER), 3) opravu nesouladu (MMR) a 4) opravu dvouřetězcového přerušení, včetně cesty homologní rekombinace a nehomologní end- spojující cestu opravy. Snížená a narušená opravná kapacita DNA byla hlášena u různých druhů rakoviny, avšak její účinek na rakovinu prostaty je stále předmětem zkoumání.

Běžné polymorfismy v genu pro opravu DNA mohou změnit funkci proteinu a schopnost jedince opravit poškozenou DNA, a tak ovlivnit náchylnost k rakovině. Bylo zjištěno, že polymorfní varianty genu pro opravu DNA jsou spojeny s náchylností k rakovině, ale vzácné studie zkoumaly jejich účinek na rakovinu prostaty. Protože variace ve funkci těchto genů pro opravu DNA také ovlivňují životaschopnost nebo odolnost rakovinných buněk vůči léčbě, genetické varianty v opravě DNA mohou sloužit jako cenný biomarker při předpovídání výsledku léčby rakoviny. Ve skutečnosti některé zprávy prokázaly souvislost mezi polymorfismy genů pro opravu DNA a výsledky léčby různých druhů rakoviny.

Pro tento návrh studie jsme se zaměřili na několik genů opravy DNA: RTG reparační křížově komplementující skupina 1 (XRCC1), lidská oxoguanin glykosyláza I (hOGG1), xeroderma pigmentosum komplementační skupina D (XPD), hMSH2, hMLH1 a X- ray repair cross-complementing group 3 (XRCC3), které by mohly mít význam v karcinogenezi prostaty na základě jejich známých funkcí. XRCC1 se podílí na opravě DNA v dráze excize báze, gen hOGG1 kóduje DNA glykosylázu / apurinovou-apyrimidinovou lyázu, která katalyzuje excizi a odstranění 8-OH-dG (8-hydroxy-2-deoxyguaninu) - což je hlavní forma oxidativního poškození DNA. Gen XPD kóduje DNA helikázu zapojenou do transkripce a opravy nukleotidové excize. hMSH2 a hMLH1 jsou geny zapojené do opravy chybného párování. Gen XRCC3 kódoval protein v homologních rekombinantních opravných drahách dvouřetězcového zlomu.

V této navrhované studii také použijeme metody založené na PCR ke zkoumání účinků polymorfismů opravných genů DNA na náchylnost k rakovině prostaty, patologický stupeň, stadium onemocnění a klinický výsledek. Díky těmto snahám dále pochopíme souvislost mezi polymorfizmem opravných genů DNA a rakovinou prostaty a poskytneme důležité informace pro screening, prevenci a léčbu rakoviny prostaty.