Zastosowanie polimorfizmów genetycznych naprawy DNA w przewidywaniu podatności na raka prostaty i jego wyniku klinicznego

Naprawa DNA odgrywa kluczową rolę w karcynogenezie poprzez usuwanie i naprawę uszkodzeń DNA wywołanych przez źródła endogenne i środowiskowe. System naprawy DNA obejmował cztery szlaki: 1) naprawa przez wycięcie zasady (BER), 2) naprawa przez wycięcie nukleotydu (NER), 3) naprawa niedopasowania (MMR) i 4) naprawa przerwania podwójnej nici, w tym szlak rekombinacji homologicznej i niehomologiczny koniec dołączenie do ścieżki naprawczej. Zmniejszoną i upośledzoną zdolność naprawy DNA zgłaszano w różnych nowotworach, jednak jej wpływ na raka prostaty wciąż nie jest badany.

Powszechne polimorfizmy w genie naprawy DNA mogą zmieniać funkcję białka i zdolność jednostki do naprawy uszkodzonego DNA, a tym samym wpływać na podatność na raka. Stwierdzono, że polimorficzne warianty genu naprawy DNA są związane z podatnością na raka, ale rzadkie badania dotyczyły ich wpływu na raka prostaty. Ponieważ zmienność funkcji tych genów naprawy DNA wpływa również na żywotność komórek nowotworowych lub oporność na leczenie, warianty genetyczne w naprawie DNA mogą służyć jako cenny biomarker w przewidywaniu wyniku leczenia raka. W rzeczywistości niektóre doniesienia wykazały związek między polimorfizmami genów naprawy DNA a wynikami leczenia różnych nowotworów.

W niniejszej propozycji badania skupiliśmy się na kilku genach naprawy DNA: grupa komplementarna naprawy rentgenowskiej 1 (XRCC1), ludzka glikozylaza oxoguaninowa I (hOGG1), grupa komplementacji Xeroderma pigmentosum D (XPD), hMSH2, hMLH1 i X- ray repair cross-complementing group 3 (XRCC3), które mogą mieć znaczenie w karcynogenezie prostaty w oparciu o ich znane funkcje. XRCC1 bierze udział w naprawie DNA w szlaku wycinania zasad, gen hOGG1 koduje glikozylazę DNA/liazę apuryno-apirymidynową, która katalizuje wycinanie i usuwanie 8-OH-dG (8-hydroksy-2-deoksyguaniny) – która jest głównym forma oksydacyjnego uszkodzenia DNA. Gen XPD koduje helikazę DNA zaangażowaną w transkrypcję i naprawę przez wycinanie nukleotydów. hMSH2 i hMLH1 to geny zaangażowane w naprawę niedopasowania. Gen XRCC3 kodował białko w rekombinacyjnych szlakach naprawczych homologicznych z pęknięciem podwójnej nici.

W tym proponowanym badaniu wykorzystamy również metody oparte na PCR do zbadania wpływu polimorfizmów genów naprawy DNA na podatność na raka prostaty, stopień patologiczny, stadium choroby i wynik kliniczny. Dzięki tym wysiłkom lepiej zrozumiemy związek między polimorfizmem genu naprawy DNA a rakiem prostaty i dostarczymy ważnych informacji na temat badań przesiewowych, zapobiegania i leczenia raka prostaty.