Fludarabin, mitoxantron a rituximab u recidivujícího nebo primárně selhávajícího pokročilého folikulárního non-Hodgkinova lymfomu

Folikulární non Hodgkinův lymfom (FL), jak je definován Revidovanou evropsko-americkou klasifikací lymfomu (REAL), se obvykle vyznačuje pomalu progresivním klinickým průběhem, přechodnou kontrolou standardním chemoterapeutickým režimem a vzorem opakovaných relapsů až do konečné progrese a fatální. choroba.

Standardní léčba první linie u pokročilého FL sestává z režimu založeného na alkylaci (CVP) nebo režimu obsahujícího antracykliny ve spojení s chemoterapií interferonem alfa (CHVP+IFN). Jiné přístupy byly vyvinuty většinou jako sekundární terapie zahrnující purinové analogy samotné nebo v kombinaci s alkylátory nebo mitoxantrony, vysokodávkovou terapii s autologní transplantací periferních kmenových buněk a v poslední době jako léčbu nekonjugovanou chimérickou anti-CD20 protilátkou (rituximab) k cílení CD20 antigen vysoce exprimovaný na buňkách folikulárního lymfomu. Zdá se, že žádná z těchto strategií neposkytuje definitivní výhodu přežití. U pacientů s FL je tedy návrh nových kombinačních programů velkou výzvou.

Kombinace fludarabinu a mitoxantronu u nízkého stupně, převážně folikulární NHL: výsledky studií fáze II u relabujících nebo refrakterních pacientů Očekává se, že fludarabin zesílí další látky prostřednictvím inhibice DNA polymerázy alfa a DNA ligázy a její následné interference s procesem opravy DNA. Přidání mitoxantronu zvyšuje cytotoxický účinek fludarabinu in vitro. McLaughlin et al vyvinuli kombinaci fludarabinu, mitoxantronu a dexametazonu (FND), která byla velmi účinná u 51 pacientů s rekurentním lymfomem nízkého stupně (včetně 65 % FL), s celkovou mírou odpovědi 94 % (47 % kompletní odpověď ( CR) sazba. Medián trvání odpovědi v této studii fáze II byl 21 měsíců u pacientů s CR, ale pouze 9 měsíců u pacientů s částečnou odpovědí (PR). Střední doba přežití a doba přežití bez selhání od vstupu do studie FND byla 34, respektive 14 měsíců. Většina hlavních odpovědí byla evidentní po dvou až čtyřech cyklech chemoterapie. Časné relapsy u pacientů, u kterých byla léčba předčasně ukončena, naznačují nutnost pokračovat v léčbě po dosažení remise. Převažující toxické účinky byly myelosuprese a infekce: neutropenie < 500/µl ve 20 % cyklů, trombopenie < 50000/µl v 8 % cyklů a infekce ve 12 % cyklů. Nehematologická toxicita byla mírná.

FND se zdá být srovnatelná a méně toxická než kombinace etoposidu, methylprednisolonu, cytarabinu a cisplatiny (ESHAP), což je jeden z nejúčinnějších režimů dostupných pro pacienty s relapsem indolentního lymfomu. Jiné studie potvrdily významnou účinnost a profil střední toxicity této kombinace jako záchranné terapie u nízkého stupně, převážně folikulárního lymfomu.

Vynechání kortikosteroidů navíc snižuje riziko oportunních infekcí, přičemž aktivita kombinace proti indolentnímu lymfomu je zachována.

Předběžné údaje ze studií s rituximabem samotným nebo v kombinaci s chemoterapií u relabujícího nebo refrakterního NHL nízkého stupně In vitro zprostředkovává rituximab cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC), buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátce (ADCC) a apoptózu. Mechanismus antilymfomového účinku in vivo však zůstává do značné míry neznámý. Rituximab byl schválen pro rekurentní folikulární lymfom na základě míry odpovědi přibližně 50 %, včetně 6 % kompletních odpovědí a trvání odpovědí, které jsou příznivě srovnatelné s léčbou všech ostatních samostatných látek včetně fludarabinu a 2-CdA (15-19). Medián doby do progrese u respondentů je kolem 13 měsíců. Toxicita rituximabu je nízká a snadno zvládnutelná. Neprokázalo se, že by schéma 8 dávek poskytovalo významnou výhodu, pokud jde o míru odezvy a trvání odezvy oproti schématu se čtyřmi dávkami.

Bylo prokázáno, že rituximab senzibilizuje buněčné linie lymfomu rezistentního vůči lékům k zabíjení cytotoxickými léky včetně fludarabinu.

Můžeme tedy předpokládat, že kombinace rituximabu, fludarabinu a mitoxantronu může vést k synergické/aditivní indukci apoptózy prostřednictvím různých drah v B-buňkách lymfomu, které si zachovávají indolentní růstový vzor.

Tento přístup může poskytnout prostředek k dosažení delšího přežití bez progrese u relabujících nebo refrakterních pacientů s FL.

Rozhodli jsme se pro čtyři indukční cykly rituximabu, fludarabinu a mitoxantronu, protože:

1. Čtyři cykly kombinace fludarabinu a mitoxantronu jsou obecně dostatečné k posouzení odpovědi,
2. schéma 4 dávek rituximabu, které bylo nejvíce studováno, je účinné. 3) Nezdá se, že by vynechání dexametazonu narušilo ORR a trvání odpovědi (DR) kombinace fludarabinu a novantronu. Recyklace začne 28.

Následně reagující pacienti podle mezinárodních kritérií Pracovní skupina bude mít další 2 cykly kombinace fludarabinu a mitoxantronu, ale žádný rituximab.