Fludarabin, Mitoxantron und Rituximab bei rezidiviertem oder primär versagendem fortgeschrittenem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom

Follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome (FL), wie sie von der Revised European American Lymphoma Classification (REAL)-Klassifikation definiert werden, sind in der Regel durch einen langsam progredienten klinischen Verlauf, eine vorübergehende Kontrolle durch eine Standard-Chemotherapie und ein Muster wiederholter Schübe gekennzeichnet, bis sie schließlich progressiv und tödlich verlaufen Krankheit.

Die Standard-Erstlinienbehandlung für fortgeschrittenes FL besteht aus einem auf Alkylierung basierenden (CVP) oder anthrazyklinhaltigen Regime in Verbindung mit einer Chemotherapie mit Interferon-Alpha (CHVP+IFN). Andere Ansätze wurden hauptsächlich als Sekundärtherapie entwickelt, einschließlich Purin-Analoga allein oder in Kombination mit Alkylatoren oder Mitoxantron, Hochdosistherapie mit autologer peripherer Stammzelltransplantation und in jüngerer Zeit Behandlung mit dem unkonjugierten chimären Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), um das Ziel zu erreichen CD20-Antigen wird auf follikulären Lymphomzellen stark exprimiert. Keine dieser Strategien scheint einen definitiven Überlebensvorteil zu bieten. Daher ist das Design neuartiger Kombinationsprogramme bei Patienten mit FL eine große Herausforderung.

Kombination von Fludarabin und Mitoxantron bei niedriggradigem, überwiegend follikulärem NHL: Ergebnisse von Phase-II-Studien bei rezidivierten oder refraktären Patienten. Der Zusatz von Mitoxantron verstärkt die zytotoxische Wirkung von Fludarabin in vitro. McLaughlin et al. entwickelten eine Kombination aus Fludarabin, Mitoxantron und Dexamethason (FND), die bei 51 Patienten mit rezidivierendem niedriggradigem Lymphom (einschließlich 65 % FL) mit einer Gesamtansprechrate von 94 % (47 % vollständiges Ansprechen ( CR)-Rate. Die mediane Ansprechdauer in dieser Phase-II-Studie betrug 21 Monate für CR-Patienten, aber nur 9 Monate für Partial-Responder (PR)-Patienten. Die medianen Überlebens- und ausfallfreien Überlebenszeiten ab Eintritt in die FND-Studie betrugen 34 bzw. 14 Monate. Die meisten deutlichen Reaktionen waren nach zwei bis vier Chemotherapiezyklen offensichtlich. Die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie über das Erreichen einer Remission hinaus wird durch frühe Rückfälle bei Patienten nahegelegt, bei denen die Therapie frühzeitig abgebrochen wurde. Die vorherrschenden toxischen Wirkungen waren Myelosuppression und Infektionen: Neutropenie < 500/µl in 20 % der Zyklen, Thrombopenie < 50000/µl in 8 % der Zyklen und Infektionen in 12 % der Zyklen. Die nicht-hämatologische Toxizität war gering.

FND scheint vergleichbar und weniger toxisch zu sein als die Kombination aus Etoposid, Methylprednisolon, Cytarabin und Cisplatin (ESHAP), einer der wirksamsten Therapien für Patienten mit rezidiviertem indolentem Lymphom. Andere Studien haben die signifikante Wirksamkeit und das moderate Toxizitätsprofil dieser Kombination als Salvage-Therapie bei niedriggradigem, überwiegend follikulärem Lymphom bestätigt.

Darüber hinaus verringert das Weglassen von Kortikosteroiden das Risiko opportunistischer Infektionen, während die Aktivität der Kombination gegen indolentes Lymphom erhalten bleibt.

Vorläufige Daten aus Rituximab-Studien allein oder in Kombination mit Chemotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem niedriggradigem NHL In vitro vermittelt Rituximab komplementabhängige Zytotoxizität (CDC), antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Apoptose. Der Mechanismus der Anti-Lymphom-Wirkung in vivo bleibt jedoch weitgehend unbekannt. Rituximab erhielt die Zulassung für rezidivierendes follikuläres Lymphom basierend auf Ansprechraten von etwa 50 %, einschließlich 6 % vollständigem Ansprechen, und Dauer des Ansprechens, was im Vergleich zu allen anderen Einzelwirkstoffen, einschließlich Fludarabin und 2-CdA, günstig ist (15-19). Die mediane Zeit bis zur Progression für Responder beträgt etwa 13 Monate. Die Toxizität von Rituximab ist gering und leicht zu handhaben. Ein 8-Dosen-Schema zeigte keinen signifikanten Vorteil hinsichtlich Ansprechrate und Ansprechdauer gegenüber dem 4-Dosen-Schema.

Es wurde gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente Lymphom-Zelllinien für die Abtötung durch zytotoxische Medikamente, einschließlich Fludarabin, sensibilisiert.

Daher können wir die Hypothese aufstellen, dass die Kombination von Rituximab, Fludarabin und Mitoxantron zu einer synergistischen/additiven Induktion von Apoptose über verschiedene Wege in Lymphom-B-Zellen führen könnte, die ein indolentes Wachstumsmuster beibehalten.

Dieser Ansatz kann ein Mittel darstellen, um bei rezidivierten oder refraktären Patienten mit FL ein längeres progressionsfreies Überleben zu erreichen.

Wir haben uns für vier Induktionszyklen mit Rituximab, Fludarabin und Mitoxantron entschieden, da:

1. Vier Zyklen einer Kombination aus Fludarabin und Mitoxantron sind im Allgemeinen ausreichend, um das Ansprechen zu beurteilen.
2. das 4-Dosen-Schema von Rituximab, das am besten untersucht wurde, ist effizient. 3) Das Weglassen von Dexamethason scheint die ORR und das Daueransprechen (DR) einer Kombination aus Fludarabin und Novantron nicht zu beeinträchtigen. Das Recycling beginnt am Tag 28.

Anschließend erhalten Patienten, die gemäß der Internationalen Kriterien-Arbeitsgruppe ansprechen, 2 weitere Zyklen einer Kombination aus Fludarabin und Mitoxantron, aber kein Rituximab.