Fludarabina, mitoxantrone e rituximab nel linfoma non-Hodgkin follicolare avanzato recidivato o primario

I linfomi follicolari non Hodgkin (FL), come definiti dalla classificazione REAL (Revisioned European American Lymphoma Classification), sono solitamente caratterizzati da un decorso clinico lentamente progressivo, un controllo transitorio con il regime chemioterapico standard e un modello di recidive ripetute fino alla progressiva e fatale malattia.

Il trattamento standard di prima linea per il FL avanzato consiste in un regime a base di alchilanti (CVP) o contenente antraciclina in associazione a chemioterapia con interferone alfa (CHVP+IFN). Altri approcci sono stati sviluppati per lo più come terapia secondaria comprendente analoghi delle purine da soli o in combinazione con alchilanti o mitoxantrone, terapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali periferiche e, più recentemente, trattamento con l'anticorpo chimerico non coniugato anti-CD20 (rituximab) per colpire il Antigene CD20 altamente espresso su cellule di linfoma follicolare. Nessuna di queste strategie sembra dare un vantaggio di sopravvivenza definitivo. Pertanto, nei pazienti con FL, la progettazione di nuovi programmi di combinazione è una sfida importante.

Associazione di fludarabina e mitoxantrone nel NHL a basso grado, prevalentemente follicolare: risultati di studi di fase II in pazienti recidivati ​​o refrattari Si prevede che la fludarabina potenzi altri agenti attraverso l'inibizione della DNA polimerasi alfa e della DNA ligasi e la sua conseguente interferenza con il processo di riparazione del DNA. L'aggiunta di mitoxantrone aumenta l'effetto citotossico della fludarabina in vitro. McLaughlin et al. hanno sviluppato una combinazione di fludarabina, mitoxantrone e desametasone (FND), che si è rivelata molto efficace in 51 pazienti con linfoma ricorrente di basso grado (incluso il 65% di FL), con un tasso di risposta globale del 94% (47% di risposta completa (47% di risposta completa). tasso CR). La durata mediana della risposta in questo studio di fase II è stata di 21 mesi per i pazienti con CR, ma solo di 9 mesi per i pazienti con risposta parziale (PR). I tempi mediani di sopravvivenza e sopravvivenza libera da fallimento dal momento dell'ingresso nello studio FND erano rispettivamente di 34 e 14 mesi. La maggior parte delle risposte maggiori era evidente dopo due o quattro cicli di chemioterapia. La necessità di continuare la terapia oltre il raggiungimento della remissione è suggerita dalle recidive precoci tra i pazienti che hanno interrotto precocemente la terapia. Gli effetti tossici predominanti sono stati mielosoppressione e infezioni: neutropenia < 500/µl nel 20 % dei cicli, trombopenia < 50000/µl nell'8 % dei cicli e infezioni nel 12 % dei cicli. La tossicità non ematologica è stata modesta.

La FND sembra essere paragonabile e meno tossica della combinazione di etoposide, metilprednisolone, citarabina e cisplatino (ESHAP), uno dei regimi più efficaci disponibili per i pazienti con linfoma indolente recidivato. Altri studi hanno confermato l'efficacia significativa e il profilo di tossicità moderata di questa combinazione come terapia di salvataggio nel linfoma a basso grado, prevalentemente follicolare.

Inoltre, l'omissione dei corticosteroidi riduce il rischio di infezioni opportunistiche, mentre viene mantenuta l'attività dell'associazione contro il linfoma indolente.

Dati preliminari da studi con rituximab da solo o in combinazione con chemioterapia nel NHL di basso grado recidivato o refrattario In vitro, rituximab media la citotossicità dipendente dal complemento (CDC), la citotossicità cellulare dipendente da anticorpi (ADCC) e l'apoptosi. Tuttavia, il meccanismo dell'effetto anti-linfoma in vivo rimane in gran parte sconosciuto. Rituximab ha ricevuto l'approvazione per il linfoma follicolare ricorrente sulla base di tassi di risposta di circa il 50%, incluso il 6% di risposte complete e durata delle risposte, che si confrontano favorevolmente con quelli di tutti gli altri singoli agenti, tra cui fludarabina e 2-CdA (15-19). Il tempo mediano alla progressione per i responder è di circa 13 mesi. La tossicità del rituximab è bassa e facilmente gestibile. Una schedula a 8 dosi non ha dimostrato di conferire un vantaggio significativo in termini di tasso di risposta e durata della risposta rispetto alla schedula a quattro dosi.

È stato dimostrato che il rituximab sensibilizza le linee cellulari di linfoma farmaco-resistente all'uccisione da parte di farmaci citotossici, inclusa la fludarabina.

Pertanto, possiamo ipotizzare che la combinazione di rituximab, fludarabina e mitoxantrone possa portare all'induzione sinergica/additiva dell'apoptosi attraverso diversi percorsi nelle cellule B del linfoma che mantengono un modello di crescita indolente.

Questo approccio può fornire un mezzo per ottenere una sopravvivenza libera da progressione più lunga nei pazienti recidivati ​​o refrattari con FL.

Abbiamo optato per quattro cicli di induzione di rituximab, fludarabina e mitoxantrone poiché:

1. Quattro cicli di una combinazione di fludarabina e mitoxantrone sono generalmente sufficienti per valutare la risposta,
2. la schedula a 4 dosi di rituximab che è stata la più studiata è efficiente 3) L'omissione del desametasone non sembra compromettere l'ORR e la durata della risposta (DR) di una combinazione di fludarabina e novantrone. Il riciclaggio inizierà il giorno 28.

I pazienti successivamente rispondenti secondo i criteri internazionali Il gruppo di lavoro avrà altri 2 cicli di una combinazione di fludarabina e mitoxantrone ma non rituximab.