Fludarabin, Mitoxantron och Rituximab vid återfall eller primärt sviktande avancerad follikulärt non-Hodgkins lymfom

Follikulära non-Hodgkins lymfom (FL), enligt definitionen av den reviderade europeiska amerikansk lymfomklassificeringen (REAL) kännetecknas vanligtvis av ett långsamt progressivt kliniskt förlopp, en övergående kontroll med standard kemoterapeutisk regim och ett mönster av upprepade skov tills de slutligen blir progressiva och dödliga. sjukdom.

Standard förstahandsbehandling för avancerad FL består av alkyleringsbaserad (CVP) eller antracyklininnehållande regim i samband med interferon alfa (CHVP+IFN) kemoterapi. Andra tillvägagångssätt har utvecklats mestadels som sekundär terapi inklusive purinanaloger ensamma eller i kombination med alkylatorer eller mitoxantron, högdosbehandling med autolog perifer stamcellstransplantation och, på senare tid, behandling med den okonjugerade chimära anti-CD20-antikroppen (rituximab) för att rikta in sig på CD20-antigen uttrycks starkt på follikulära lymfomceller. Ingen av dessa strategier verkar ge en definitiv överlevnadsfördel. Hos patienter med FL är utformningen av nya kombinationsprogram en stor utmaning.

Kombination av fludarabin och mitoxantron i låggradig, övervägande follikulär NHL: resultat av fas II-studier på patienter med återfall eller refraktära patienter. Fludarabin förväntas potentiera andra medel genom hämning av DNA-polymeras alfa och DNA-ligas och dess därav följande interferens med DNA-reparationsprocessen. Tillsats av mitoxantron ökar den cytotoxiska effekten av fludarabin in vitro. McLaughlin et al utvecklade en kombination av fludarabin, mitoxantron och dexametason (FND), som var mycket effektiv hos 51 patienter med återkommande låggradigt lymfom (inklusive 65 % FL), med en total svarsfrekvens på 94 % (47 % fullständigt svar ( CR) kurs. Mediansvartiden i denna fas II-studie var 21 månader för CR-patienter men endast 9 månader för patienter med partiell respons (PR). Medianöverlevnaden och felfria överlevnadstider från tidpunkten för inträde i FND-studien var 34 respektive 14 månader. De flesta större svaren var uppenbara efter två till fyra kurer av kemoterapi. Behovet av fortsatt behandling efter att ha uppnått remission antyds av tidiga återfall bland patienter som hade avbrutit behandlingen tidigt. De dominerande toxiska effekterna var myelosuppression och infektioner: neutropeni < 500/µl i 20 % av kurerna, trombopeni < 50 000/µl i 8 % av kurerna och infektioner i 12 % av kurerna. Icke-hematologisk toxicitet var blygsam.

FND verkar vara jämförbar med och mindre giftig än kombinationen av etoposid, metylprednisolon, cytarabin och cisplatin (ESHAP), en av de mest effektiva regimerna som finns tillgängliga för patienter med återfallande indolent lymfom. Andra studier har bekräftat den signifikanta effektiviteten och måttliga toxicitetsprofilen för denna kombination som räddningsterapi vid låggradig, övervägande follikulärt lymfom.

Dessutom minskar utelämnandet av kortikosteroider risken för opportunistiska infektioner, samtidigt som aktiviteten av kombinationen mot indolent lymfom bibehålls.

Preliminära data från rituximabstudier enbart eller i kombination med kemoterapi vid recidiverande eller refraktär låggradig NHL In vitro medierar rituximab komplementberoende cytotoxicitet (CDC), antikroppsberoende cellulär cytotoxicitet (ADCC) och apoptos. Mekanismen för in vivo anti-lymfomeffekt är dock i stort sett okänd. Rituximab erhöll godkännande för återkommande follikulärt lymfom baserat på svarsfrekvenser på cirka 50 % inklusive 6 % fullständiga svar och varaktighet av svar, som är gynnsamt jämfört med alla andra enstaka medel inklusive fludarabin och 2-CdA (15-19). Mediantiden till progression för svarspersoner är cirka 13 månader. Toxiciteten för rituximab är låg och lätthanterlig. Ett schema med 8 doser visade sig inte ge någon signifikant fördel i fråga om svarsfrekvens och varaktighet av svar jämfört med schemat med fyra doser.

Rituximab har visat sig sensibilisera läkemedelsresistenta lymfomcellinjer för dödande av cytotoxiska läkemedel inklusive fludarabin.

Således kan vi anta att kombinationen av rituximab, fludarabin och mitoxantron kan leda till synergistisk/additiv induktion av apoptos genom olika vägar i lymfom B-celler som upprätthåller ett indolent tillväxtmönster.

Detta tillvägagångssätt kan ge ett sätt att uppnå längre progressionsfri överlevnad hos patienter med återfall eller refraktära patienter med FL.

Vi valde fyra induktionscykler av rituximab, fludarabin och mitoxantron eftersom:

1. Fyra cykler av en kombination av fludarabin och mitoxantron är i allmänhet tillräckliga för att bedöma respons,
2. det mest studerade schemat för rituximab med fyra doser är effektivt. 3) Utelämnandet av dexametason verkar inte försämra ORR och Duration Response (DR) av en kombination av fludarabin och novantron. Återvinningen startar dag 28.

Efterföljande svarande patienter enligt de internationella kriterierna Arbetsgruppen kommer att ha ytterligare två cykler av en kombination av fludarabin och mitoxantron men inget rituximab.