Fludarabin, Mitoxantron og Rituximab ved recidiverende eller primært svigtende avanceret follikulært non-Hodgkins lymfom

Follikulære non-Hodgkins lymfomer (FL), som defineret af den reviderede europæiske amerikansk lymfomklassifikation (REAL) klassifikation, er sædvanligvis karakteriseret ved et langsomt fremadskridende klinisk forløb, en forbigående kontrol med standard kemoterapeutisk regime og et mønster af gentagne tilbagefald, indtil det i sidste ende er progressivt og fatalt. sygdom.

Standard førstelinjebehandling for avanceret FL består af alkyleringsbaseret (CVP) eller antracyklinholdigt regime i forbindelse med interferon alfa (CHVP+IFN) kemoterapi. Andre tilgange er primært blevet udviklet som sekundær terapi, herunder purinanaloger alene eller i kombination med alkylatorer eller mitoxantron, højdosisbehandling med autolog perifer stamcelletransplantation og for nylig behandling med det ukonjugerede kimære anti-CD20-antistof (rituximab) for at målrette CD20-antigen stærkt udtrykt på follikulære lymfomceller. Ingen af ​​disse strategier ser ud til at give en definitiv overlevelsesfordel. Hos patienter med FL er designet af nye kombinationsprogrammer således en stor udfordring.

Kombination af fludarabin og mitoxantron i lavgradig, overvejende follikulær NHL: resultater af fase II-studier med recidiverende eller refraktære patienter Fludarabin forventes at forstærke andre midler gennem hæmning af DNA-polymerase alfa og DNA-ligase og dets deraf følgende interferens med DNA-reparationsprocessen. Tilsætning af mitoxantron øger den cytotoksiske virkning af fludarabin in vitro. McLaughlin et al udviklede en kombination af fludarabin, mitoxantron og dexamethason (FND), som var meget effektiv hos 51 patienter med recidiverende lavgradigt lymfom (inklusive 65 % FL), med en samlet responsrate på 94 % (47 % komplet respons (47). CR) sats. Den mediane varighed af respons i dette fase II-studie var 21 måneder for CR-patienter, men kun 9 måneder for partielle responderende (PR)-patienter. Den gennemsnitlige overlevelse og den fejlfrie overlevelsestid fra tidspunktet for indtræden i FND-studiet var henholdsvis 34 og 14 måneder. De fleste større reaktioner var tydelige efter to til fire kemoterapiforløb. Behovet for fortsættelse af behandlingen ud over opnåelse af remission antydes af tidlige tilbagefald blandt patienter, som havde tidligt seponeret behandlingen. De overvejende toksiske effekter var myelosuppression og infektioner: neutropeni < 500/µl i 20 % af forløbene, trombopeni < 50000/µl i 8 % af forløbene og infektioner i 12 % af forløbene. Ikke-hæmatologisk toksicitet var beskeden.

FND ser ud til at være sammenlignelig med og mindre giftig end kombinationen af ​​etoposid, methylprednisolon, cytarabin og cisplatin (ESHAP), en af ​​de mest effektive regimer, der er tilgængelige for patienter med recidiverende indolent lymfom. Andre undersøgelser har bekræftet den signifikante effektivitet og moderate toksicitetsprofil af denne kombination som redningsterapi ved lavgradigt, overvejende follikulært lymfom.

Desuden reducerer udeladelse af kortikosteroider risikoen for opportunistiske infektioner, samtidig med at kombinationens aktivitet mod indolent lymfom opretholdes.

Foreløbige data fra rituximab-undersøgelser alene eller i kombination med kemoterapi i recidiverende eller refraktær lavgradig NHL In vitro medierer rituximab komplementafhængig cytotoksicitet (CDC), antistofafhængig cellulær cytotoksicitet (ADCC) og apoptose. Mekanismen for in vivo anti-lymfomeffekt er dog stort set ukendt. Rituximab modtog godkendelse til recidiverende follikulært lymfom baseret på responsrater på ca. 50 % inklusive 6 % fuldstændige responser og varighed af responser, som sammenlignes positivt med alle andre enkeltmidler inklusive fludarabin og 2-CdA (15-19). Mediantid til progression for respondenter er omkring 13 måneder. Toksiciteten af ​​rituximab er lav og let håndterbar. Et skema med 8 doser viste ikke at give en signifikant fordel med hensyn til responsrate og varighed af respons i forhold til skemaet med fire doser.

Rituximab har vist sig at sensibilisere lægemiddelresistente lymfomcellelinjer over for drab af cytotoksiske lægemidler, herunder fludarabin.

Vi kan således antage, at kombinationen af ​​rituximab, fludarabin og mitoxantron kan føre til synergistisk/additiv induktion af apoptose gennem forskellige veje i lymfom B-celler, som opretholder et indolent vækstmønster.

Denne tilgang kan give et middel til at opnå længere progressionsfri overlevelse hos recidiverende eller refraktære patienter med FL.

Vi valgte fire induktionscyklusser af rituximab, fludarabin og mitoxantron, da:

1. Fire cyklusser af en kombination af fludarabin og mitoxantron er generelt tilstrækkelige til at vurdere respons,
2. det mest undersøgte skema med 4 doser rituximab er effektivt. 3) Udeladelsen af ​​dexamethason ser ikke ud til at forringe ORR og varighedsrespons (DR) af en kombination af fludarabin og novantron. Genbrug starter dag 28.

Efterfølgende responderende patienter i henhold til de internationale kriterier arbejdsgruppen vil have 2 cyklusser mere af en kombination af fludarabin og mitoxantron, men ingen rituximab.