再発または原発不全進行濾胞性非ホジキンリンパ腫におけるフルダラビン、ミトキサントロンおよびリツキシマブ
再発または原発不全の進行濾胞性非ホジキンリンパ腫におけるフルダラビン、ミトキサントロン、およびリツキシマブの組み合わせの抗腫瘍活性と安全性を評価するための非盲検、多施設、非無作為化第 II 相試験。
調査の概要
詳細な説明
濾胞性非ホジキンリンパ腫 (FL) は、改訂された欧州系アメリカ人リンパ腫分類 (REAL) 分類で定義されているように、通常、ゆっくりと進行する臨床経過、標準的な化学療法レジメンによる一時的な制御、および最終的に進行して致命的な状態になるまで繰り返される再発のパターンによって特徴付けられます。疾患。
進行性 FL の標準的な一次治療は、インターフェロン アルファ (CHVP + IFN) 化学療法に関連するアルキル化ベース (CVP) またはアントラサイクリンを含むレジメンで構成されます。 その他のアプローチは主に、プリン類似体単独またはアルキル化剤またはミトキサントロンとの併用による二次治療、自家末梢幹細胞移植による高用量治療、さらに最近では非結合型キメラ抗 CD20 抗体（リツキシマブ）による治療などの二次治療として開発されています。濾胞性リンパ腫細胞に高発現するCD20抗原。 これらの戦略のいずれも、決定的な生存上の利点をもたらすようには見えません。 したがって、FL 患者では、新しい組み合わせプログラムの設計が大きな課題です。
低悪性度、主に濾胞性 NHL におけるフルダラビンとミトキサントロンの併用：再発または難治性の患者を対象とした第 II 相試験の結果 ミトキサントロンの添加は、インビトロでフルダラビンの細胞毒性効果を増加させる。 McLaughlin らは、フルダラビン、ミトキサントロン、デキサメタゾン (FND) の組み合わせを開発しました。これは、再発性低悪性度リンパ腫 (65% FL を含む) の 51 人の患者に非常に効果的で、全体の奏効率は 94% (47% の完全奏効 ( CR) 率。 この第 II 相試験における奏効期間の中央値は、CR 患者で 21 か月でしたが、部分奏効 (PR) 患者ではわずか 9 か月でした。 FND 試験に参加してからの生存期間の中央値と無失敗生存期間は、それぞれ 34 か月と 14 か月でした。 ほとんどの主要な反応は、2 ～ 4 コースの化学療法後に明らかでした。 治療を早期に中止した患者の早期再発は、寛解の達成を超えた治療の継続の必要性を示唆しています。 主な毒性効果は、骨髄抑制と感染症でした: コースの 20% で好中球減少症 < 500/µl、コースの 8% で血小板減少症 < 50000/µl、コースの 12% で感染症。 非血液毒性は中程度でした。
FND は、再発した無痛性リンパ腫患者に利用できる最も効果的なレジメンの 1 つであるエトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、およびシスプラチンの組み合わせ (ESHAP) に匹敵し、毒性が低いようです。 他の研究では、濾胞性リンパ腫を主とする低悪性度のサルベージ療法として、この組み合わせの有意な有効性と中等度の毒性プロファイルが確認されています。
さらに、コルチコステロイドの省略により、日和見感染のリスクが低下する一方で、無痛性リンパ腫に対する組み合わせの活性が維持されます。
再発または難治性の低悪性度 NHL におけるリツキシマブ単独または化学療法との併用試験の予備データ in vitro では、リツキシマブは補体依存性細胞傷害（CDC）、抗体依存性細胞傷害（ADCC）、およびアポトーシスを媒介します。 ただし、in vivo での抗リンパ腫効果のメカニズムはほとんど不明のままです。 リツキシマブは、フルダラビンや 2-CdA を含む他のすべての単剤と比較して、6% の完全奏効と奏効期間を含む約 50% の奏効率に基づいて再発濾胞性リンパ腫の承認を受けました (15-19)。 レスポンダーの進行までの期間の中央値は約 13 か月です。 リツキシマブの毒性は低く、管理が容易です。 8回の投与スケジュールは、4回の投与スケジュールよりも反応率および反応持続時間に関して有意な利点を与えることを示さなかった.
リツキシマブは、フルダラビンなどの細胞毒性薬による薬剤耐性リンパ腫細胞株の死滅を促進することが示されています。
したがって、リツキシマブ、フルダラビン、およびミトキサントロンの組み合わせは、緩慢な増殖パターンを維持するリンパ腫 B 細胞のさまざまな経路を介して、相乗的/相加的なアポトーシスの誘導につながる可能性があるという仮説を立てることができます。
このアプローチは、再発性または難治性 FL 患者の無増悪生存期間を延長する手段を提供する可能性があります。
以下の理由から、リツキシマブ、フルダラビン、ミトキサントロンの 4 回の導入サイクルを選択しました。
- フルダラビンとミトキサントロンの組み合わせの 4 サイクルは、反応を評価するのに一般的に十分です。
- 最も研究されているリツキシマブの 4 回投与スケジュールは効率的です。 リサイクルは28日から始まります。
その後、国際基準ワーキンググループに従って応答した患者は、フルダラビンとミトキサントロンの組み合わせをさらに2サイクル行いますが、リツキシマブは使用しません。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Angers、フランス、49033
- Service de médecine D - Maladies du Sang CHU Angers
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Besançon、フランス、25030
- Service d'Hématologie Hôpital Jean Minjoz
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Créteil、フランス、94010
- Hôpital Henri Mondor
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Grenoble、フランス、38043
- Hôpital A. Michallon BP 217X
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Le Mans、フランス、72015
- Service Oncologie - Centre Victor Hugo
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Lens、フランス、62307
- Service d'hématologie clinique - Centre Hospitalier du Dr Schaffner
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Lille、フランス、59037
- Hôpital Claude Huriez - Sce des Maladies du Sang - Place Verdun
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Lyon、フランス、69310
- Centre hospitalier Lyon-Sud
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Lyon、フランス、69373
- Centre régional de lutte contre le cancer Léon Bérard
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Marseille、フランス、13273
- Service d'hématologie Institut Paoli Calmette
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Paris、フランス、75015
- Service d'hématologie - Hôpital Necker
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Paris、フランス、75475
- Service d'Hématologie Hôpital St Louis
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Rennes、フランス、35033
- Service d'hématologie clinique - Hôpital de Pontchaillou
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Rouen、フランス、76038
- Centre Henri Becquerel
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Tours、フランス、37044
- Service Oncologie CHU Bretonneau
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Villejuif、フランス、94805
- Service d'hématologie Institut Gustave Roussy
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18歳 < 年齢 < 75歳
- 病理学的に確認された低グレードの濾胞性 B 細胞リンパ腫 (WHO 分類の濾胞性グレード 1 および 2
- -標準的なアントラサイクリン含有レジメンによる少なくとも一次化学療法の失敗（治療失敗の定義については付録Cを参照）
- 再発または疾患の進行時に得られた凍結生検材料は、中央病理学のレビューおよび分子生物学研究に利用できる必要があります
- リンパ腫はCD20陽性でなければなりません（再発または疾患の進行時に得られた生検材料で）
- 少なくとも 1 つの測定可能な病変 1 つの結節または結節外病変
- WHOパフォーマンスステータスグレード0または1
- -Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires（GELF）基準による研究登録時のバルキーな疾患：結節または結節外の単一塊 > その最大直径が7cm;全身性B症状;乳酸脱水素酵素 (LDH) の増加およびベータ 2 マクログロブリン血症 (> 3mg/L);それぞれの直径が 3 cm を超える、少なくとも 3 つの結節部位の関与;臍帯の下のマージンまたは頭蓋尾部の直径が 20 cm を超える脾腫;圧迫症候群（尿管、眼窩、胃腸）、または胸膜または腹膜の漿液性浸出液。
- 患者情報と書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- びまん性大細胞型B細胞リンパ腫への組織学的変化の証拠
- > 2 つ以上の前治療レジメン
- -化学療法、またはその他の実験的抗がん治療 含める前の4週間
- -含める前の4週間の指標病変への放射線療法
- -組み入れ前の3か月間の自家幹細胞移植
- -フルダラビンおよび/またはミトキサントロンおよび/またはリツキシマブを含む以前の治療、またはこれらの製品のいずれかに対する禁忌
- -責任ある研究者によって免除されていない限り、リンパ腫関連として：血清クレアチニン> 2 x IULNの施設上限、総ビリルビン> 2 x IULNまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）> 2 x IULN、アルカリホスファターゼ> 2 x IULN
- -低骨髄機能：研究登録時の絶対好中球数<1500 / mm3および血小板<100 x 109 / L（骨髄浸潤を除く）
- -症候性心室性不整脈、うっ血性心不全または心筋梗塞の病歴によって定義される、臨床的に重要な心疾患 研究登録から12か月以内
- 症候性中枢神経系疾患の証拠
- -HIV、B型肝炎抗原またはC型肝炎に対する既知の陽性
- 妊娠中または授乳中の女性。 -出産の可能性のある女性、およびすべての男性で、治療中および治療中止後少なくとも6か月間、適切な避妊措置を講じることを望まない
- -各センターの規則に従って、一次治療の失敗または再発時に自家または同種幹細胞移植が考慮される患者
- 研究の目的を損なう可能性のある制御されていない深刻な非悪性状態または感染症
- -研究への参加から5年以内の以前の進化的悪性腫瘍、ただし、非黒色腫の皮膚腫瘍またはステージ0（ in situ ）を除く 子宮頸がん
- -患者がすべての治療関連の毒性から回復していない限り、登録前4週間以内の大手術
- 監視下にある患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：実験的
リツキシマブ + フルダラビン + ミトキサントロンの 4 サイクル
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375 mg/m² IV、4 サイクル中の各サイクル D1
40 mg/m²/日 IV , D1 各サイクル 4 サイクル中
10 mg/m² IV、D2-3-4、4 サイクル中の各サイクル
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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リツキシマブ、フルダラビン、およびミトキサントロン（RFM）の併用後の無増悪生存期間を評価すること。
時間枠：2年
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2年
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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全奏効率 (ORR)
時間枠：5年
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5年
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完全奏効 (CR)
時間枠：5年
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5年
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全生存期間 (OS) を評価する
時間枠：5年
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5年
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応答時間
時間枠：5年
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5年
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重大な有害事象（SAE）の数
時間枠：5年
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5年
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末梢血および骨髄中の分子生物学的マーカー bcl2 を使用して微小残存病変をモニタリングする
時間枠：5年
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5年
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Franck MORSCHHAUSER, MD、Lymphoma Study Association
- スタディチェア：Charles FOUSSARD, MD、French Innovative Leukemia Organisation
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Horning SJ. Natural history of and therapy for the indolent non-Hodgkin's lymphomas. Semin Oncol. 1993 Oct;20(5 Suppl 5):75-88. No abstract available.
- McLaughlin P, Hagemeister FB, Romaguera JE, Sarris AH, Pate O, Younes A, Swan F, Keating M, Cabanillas F. Fludarabine, mitoxantrone, and dexamethasone: an effective new regimen for indolent lymphoma. J Clin Oncol. 1996 Apr;14(4):1262-8. doi: 10.1200/JCO.1996.14.4.1262.
- Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, White CA, Bodkin D, Schilder RJ, Neidhart JA, Janakiraman N, Foon KA, Liles TM, Dallaire BK, Wey K, Royston I, Davis T, Levy R. IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood. 1997 Sep 15;90(6):2188-95.
- McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Maloney DG, Link BK, Levy R, Czuczman MS, Cabanillas F, Dallaire BK, White CA: Efficacy controls and long-term follow-up of patients treated with rituximab for relapsed or refractory, low-grade or follicular NHL. Blood 92:414a, 1998
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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リツキシマブの臨床試験
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Aprea Therapeutics終了しましたマントル細胞リンパ腫 | 慢性リンパ性白血病 | 非ホジキンリンパ腫アメリカ