Флударабин, митоксантрон и ритуксимаб при рецидиве или первично неэффективной прогрессирующей фолликулярной неходжкинской лимфоме

Фолликулярная неходжкинская лимфома (ФЛ), как определено в Пересмотренной европейско-американской классификации лимфом (REAL), обычно характеризуется медленным прогрессирующим клиническим течением, временным контролем стандартного химиотерапевтического режима и характером повторяющихся рецидивов до окончательного прогрессирования и летального исхода. болезнь.

Стандартная терапия первой линии для прогрессирующей ФЛ состоит из схемы на основе алкилирования (CVP) или схемы, содержащей антрациклин, в сочетании с химиотерапией интерфероном альфа (CHVP+IFN). Другие подходы были разработаны в основном в качестве вторичной терапии, включая пуриновые аналоги отдельно или в сочетании с алкилаторами или митоксантроном, терапию высокими дозами с аутологичной трансплантацией периферических стволовых клеток и, совсем недавно, лечение неконъюгированными химерными антителами к CD20 (ритуксимаб) для воздействия на Антиген CD20 высоко экспрессируется на клетках фолликулярной лимфомы. Ни одна из этих стратегий, по-видимому, не дает окончательного преимущества в выживании. Таким образом, для пациентов с ФЛ разработка новых комбинированных программ является серьезной проблемой.

Комбинация флударабина и митоксантрона при низкозлокачественной, преимущественно фолликулярной НХЛ: результаты исследований фазы II у пациентов с рецидивом или рефрактерным заболеванием Ожидается, что флударабин потенцирует действие других препаратов за счет ингибирования ДНК-полимеразы альфа и ДНК-лигазы и последующего вмешательства в процесс репарации ДНК. Добавление митоксантрона увеличивает цитотоксический эффект флударабина in vitro. McLaughlin и соавт. разработали комбинацию флударабина, митоксантрона и дексаметазона (FND), которая оказалась очень эффективной у 51 пациента с рецидивирующей лимфомой низкой степени злокачественности (включая 65% FL) с общей частотой ответа 94% (47% полного ответа (47%). CR) ставка. Средняя продолжительность ответа в этом исследовании фазы II составила 21 месяц для пациентов с CR, но только 9 месяцев для пациентов с частичным ответом (PR). Медиана выживаемости и безрецидивной выживаемости с момента включения в исследование FND составила 34 и 14 месяцев соответственно. Большинство основных ответов были очевидны после двух-четырех курсов химиотерапии. Необходимость продолжения терапии после достижения ремиссии обусловлена ​​ранними рецидивами у пациентов, ранее прекративших терапию. Преобладающими токсическими эффектами были миелосупрессия и инфекции: нейтропения < 500/мкл в 20 % курсов, тромбопения < 50000/мкл в 8 % курсов и инфекции в 12 % курсов. Негематологическая токсичность была умеренной.

FND сравним и менее токсичен, чем комбинация этопозида, метилпреднизолона, цитарабина и цисплатина (ESHAP), одна из наиболее эффективных схем, доступных для пациентов с рецидивирующей вялотекущей лимфомой. Другие исследования подтвердили значительную эффективность и умеренную токсичность этой комбинации в качестве терапии спасения при низкодифференцированной преимущественно фолликулярной лимфоме.

Более того, отказ от кортикостероидов снижает риск развития оппортунистических инфекций, в то время как активность комбинации в отношении вялотекущей лимфомы сохраняется.

Предварительные данные исследований ритуксимаба отдельно или в комбинации с химиотерапией при рецидивирующей или рефрактерной НХЛ низкой степени злокачественности In vitro ритуксимаб опосредует комплементзависимую цитотоксичность (CDC), антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC) и апоптоз. Однако механизм антилимфомного эффекта in vivo остается в значительной степени неизвестным. Ритуксимаб был одобрен для лечения рецидивирующей фолликулярной лимфомы на основании частоты ответа около 50%, включая 6% полного ответа, и продолжительности ответа, что выгодно отличается от такового для всех других монопрепаратов, включая флударабин и 2-CdA (15-19). Среднее время до прогрессирования для респондеров составляет около 13 месяцев. Токсичность ритуксимаба низкая и легко управляемая. Схема с 8 дозами не показала значительного преимущества с точки зрения частоты ответа и продолжительности ответа по сравнению со схемой с четырьмя дозами.

Было показано, что ритуксимаб повышает чувствительность клеточных линий лимфомы, устойчивых к лекарственным препаратам, к уничтожению цитотоксическими препаратами, включая флударабин.

Таким образом, мы можем предположить, что комбинация ритуксимаба, флударабина и митоксантрона может привести к синергетической/аддитивной индукции апоптоза различными путями в В-клетках лимфомы, которые сохраняют индолентный характер роста.

Этот подход может обеспечить средства для достижения более длительной выживаемости без прогрессирования у пациентов с рецидивом или рефрактерным течением ФЛ.

Мы выбрали четыре индукционных цикла ритуксимаба, флударабина и митоксантрона, поскольку:

1. Четыре цикла комбинации флударабина и митоксантрона обычно достаточны для оценки ответа.
2. наиболее изученная схема из 4 доз ритуксимаба является эффективной; Переработка начнется на 28 день.

Впоследствии пациенты, ответившие на лечение в соответствии с международными критериями Рабочей группы, получат еще 2 цикла комбинации флударабина и митоксантрона, но без ритуксимаба.