Neoadjuvantní chemoterapie s následnou operací versus souběžná chemoradiace u karcinomu děložního čípku (NACTcervix)

Rakovina děložního čípku je hlavním zdravotním problémem v rozvojových zemích včetně Indie a je nejčastější rakovinou u žen v Indii s téměř 100 000 nových žen, u kterých je každý rok diagnostikována tato rakovina. Je také hlavní příčinou úmrtnosti na rakovinu u žen v Indii. V nemocnici Tata Memorial Hospital je ročně registrováno přibližně 1600 nových pacientek s rakovinou děložního čípku, z nichž téměř 70 % je v lokálně pokročilých stadiích.

Většina pacientek s diagnózou rakoviny děložního čípku stadia IB v Indii má objemné nádory (velikost větší než 4 cm) a nyní jsou klasifikovány jako stadium IB2 podle nového stagingu podle FIGO (1). Tyto nádory jsou spojeny s vysokým výskytem metastáz do pánevních lymfatických uzlin. Finan et al (2) zaznamenali pozitivní pánevní uzliny u 15,5 % pacientů s onemocněním stadia Ib1 oproti 43,8 % pacientů se stadiem Ib2. Pozitivní paraaortální uzliny byly přítomny u 1,8 % pacientů ve stadiu onemocnění Ib1 oproti 6,3 % pacientů ve stadiu Ib2. Výsledky radikální operace a radikální radiační terapie samotné nebo v kombinaci u těchto nádorů byly hlášeny jako mnohem horší než u nádorů stadia IB1 (60–65 % vs. 85–90 % pětileté přežití). Výskyt metastáz do pánevních lymfatických uzlin a výsledky léčby nádorů stadia IB2 jsou víceméně podobné jako u nádorů stadia IIB.

Schopnost radioterapie nebo chirurgického zákroku vyléčit lokálně pokročilý karcinom děložního čípku je omezena velikostí nádoru, vysokým výskytem metastáz do pánevních lymfatických uzlin a potenciálem pro systémové šíření. Kromě toho dávky potřebné k léčbě velkých nádorů překračují limit toxicity v normální tkáni. Snahy o překonání tohoto problému zahrnovaly použití různých chemoterapeutických léků v různých schématech. Chemoterapie se používá při léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla spolu s radiační terapií a chirurgickým zákrokem různými způsoby, např. neoadjuvantní, adjuvantní a souběžné.

Standardním přístupem k použití chemoterapie v léčbě pacientů s lokálně pokročilým onemocněním je použití souběžné chemoradiace. U žen s rakovinou děložního čípku bylo testováno současné užívání jednoho léku a více lékových režimů s radioterapií. Nedávná data z prospektivních randomizovaných studií a dvou metaanalýz (3–12) jednoznačně prokázala významnou výhodu přežití (jak bez onemocnění, tak celkové přežití) při použití souběžné chemoradiace s použitím chemoterapie na bázi platiny ve srovnání se samotným radikálním zářením u pacientů s lokálně pokročilým rakovina děložního čípku (stádia IB2-IIIB). Významné snížení vzdálených metastáz bylo také zaznamenáno v rameni souběžné chemoradiační terapie. To vedlo k přijetí souběžné chemoradiační terapie jako nového standardu péče o lokálně pokročilý karcinom děložního hrdla. Metaanalýzy těchto studií ukázaly, že příznivý účinek na přežití byl patrnější u nádorů stadia IB2 a stadia II B ve srovnání s nádory stadia III B (které tvořily pouze asi 35 % z celkového počtu pacientů).

Alternativním přístupem je použití chemoterapie před lokální terapií, kterou může být chirurgický zákrok nebo ozařování. Některé teoretické přínosy neoadjuvantní chemoterapie (dále zkráceně NACT), jako je eradikace mikrometastáz, byly dlouho pokročilé, ale nikdy nebyly prokázány. Určitě pomáhá při redukci nádorového objemu u některých pacientů s lokálně pokročilým onemocněním. Někteří z těchto posledně jmenovaných pacientů jsou pak schopni podstoupit operaci, která jinak není možná. Nevýhodou NACT je zpoždění zahájení definitivní léčby u 20 až 30 % pacientů, kteří nereagují na chemoterapii. Randomizované studie NACT následované radiační terapií oproti samotné radioterapii neprokázaly žádné zlepšení přežití [13-19]. Je možné, že neprokázání přínosu pro přežití s ​​NACT následovaným ozařováním je způsobeno selekcí chemorezistentních klonů, které jsou také radiorezistentní. Druhé vysvětlení (také pokročilé pro selhání přístupu NACT u rakoviny hlavy a krku) je, že NACT pouze vybírá pacienty (ty, kteří reagují), kteří mají biologicky příznivé onemocnění, a sám o sobě nepřináší žádné výhody. Chirurgické odstranění nádoru po chemoterapii však nebude mít žádnou interakci s biochemickou rezistencí zbývajících klonů. Má tedy potenciál poskytovat přínosné aditivum k chemoterapii a radioterapii. Sardi et al (20, 21) ve svých pracích referovali o své randomizované studii NACT (bleomycin, vinkristin a cisplatina), po které následovala operace plus ozařování versus buď operace plus ozařování nebo ozařování jako kontrolní rameno u pacientů ve stádiu 1B, 2B a 3B rakovina děložního hrdla. U pacientů ve stadiu 1B byla vysoká míra odpovědi na NACT (90 % v 1B1 a 83,6 % v 1B2). Celkové přežití v celé skupině pacientů ve stádiu 1B bylo lepší v rameni NACT (n=102) ve srovnání s kontrolním ramenem (n=103) (81 % vs. 66 %, p = 0,025). Míra resekability u pacientů ve stadiu 1B2, kterým byl podáván NACT, byla 100 % (n = 61) ve srovnání s 85 % u kontrol (n = 56). Ve stadiu 2B byla míra resekability v rameni NACT 80 % (n = 76) ve srovnání s 56 % v kontrolním rameni (n = 75). Ve stádiu 2B a 3B však nebyla žádná jasná výhoda přežití ramene NACT oproti kontrolám. Ačkoli tato studie zaznamenala výhodu NACT v přežití s ​​následným chirurgickým zákrokem u podskupiny pacientů, její výsledky nejsou definitivní. Léčba nabízená v kontrolní větvi této studie (pokus o chirurgické odstranění předem ve stádiích 1B a 2B nebo ozařování pouze ve stádiích 2B a 3B) nebyla podle současného standardu standardní a počty v různých skupinách byly malé. Aby NACT mohl být považován za terapeutickou možnost u lokálně pokročilých pacientů, musí být porovnán se současným terapeutickým standardem, kterým je souběžná chemoradiace. V současnosti se chemoterapeutické možnosti pro rakovinu děložního čípku liší od těch, které používají Sardi et al. Kombinace ifosfamidu a cisplatiny nebo paklitaxelu a karboplatiny pravděpodobně vykáže vyšší míru odezvy ve srovnání s režimem používaným Sardi et al, kterým byl bleomycin, vinkristin a cisplatina.

Vzhledem k těmto výsledkům z literatury se zdá logické srovnávat neoadjuvantní chemoterapii s následnou operací se souběžnou chemoradiací u pacientek se skvamózním karcinomem děložního čípku stadia IB2 až IIB.