Neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af kirurgi versus samtidig kemoterapi ved karcinom i livmoderhalsen (NACTcervix)

Kræft i livmoderhalsen er et stort sundhedsproblem i udviklingslandene inklusive Indien og er den hyppigste kræftsygdom blandt kvinder i Indien med næsten 1.000.000 nye kvinder diagnosticeret med denne kræftsygdom hvert år. Det er også hovedårsagen til kræftrelateret dødelighed blandt kvinder i Indien. På Tata Memorial Hospital registreres cirka 1600 nye patienter med livmoderhalskræft hvert år, hvoraf næsten 70% er til stede i lokalt fremskredne stadier.

Et flertal af patienter diagnosticeret med stadium IB livmoderhalskræft i Indien har omfangsrige tumorer (mere end 4 cm i størrelse) og er nu blevet klassificeret som stadium IB2 i henhold til den nye FIGO-stadieinddeling (1). Disse tumorer er forbundet med en høj forekomst af bækkenlymfeknudemetastaser. Finan et al (2) noterede positive bækkenknuder hos 15,5 % af patienter med stadium Ib1 sygdom versus 43,8 % med stadium Ib2. Positive paraaorta-knuder var til stede hos 1,8 % af patienterne for stadium Ib1-sygdom versus 6,3 % af patienterne med stadium Ib2. Resultatet af radikal kirurgi og radikal strålebehandling alene eller i kombination i disse tumorer er blevet rapporteret at være meget ringere end stadium IB1-tumorer (60-65% vs. 85-90% fem års overlevelse). Forekomsten af ​​bækkenlymfeknudemetastaser og resultaterne af behandling af stadium IB2-tumorer ligner mere eller mindre dem med stadium IIB-tumorer.

Strålebehandlings eller kirurgiske evner til at helbrede lokalt fremskreden livmoderhalskræft er begrænset af tumorens størrelse, høj forekomst af bækkenlymfeknudemetastaser og potentiale for systemisk spredning. Desuden overskrider de nødvendige doser til behandling af store tumorer grænsen for toksicitet i normalt væv. Bestræbelser på at overvinde dette problem har inkluderet brugen af ​​forskellige kemoterapilægemidler i forskellige skemaer. Kemoterapi er blevet brugt i behandlingen af ​​lokalt fremskreden livmoderhalskræft sammen med strålebehandling og kirurgi på forskellige måder, f.eks. neoadjuvans, adjuvans og samtidig.

Standardtilgangen til at bruge kemoterapi i behandlingen af ​​patienter med lokalt fremskreden sygdom er brugen af ​​samtidig kemoradiation. Samtidig brug af et enkelt lægemiddel og flere lægemiddelregimer med strålebehandling er blevet testet hos kvinder med livmoderhalskræft. Nylige data fra prospektive randomiserede forsøg og to metaanalyser (3-12) har utvetydigt vist signifikante overlevelsesfordele (både sygdomsfri og samlet overlevelse) ved brug af samtidig kemoradiation ved brug af platinbaseret kemoterapi sammenlignet med radikal stråling alene hos patienter med lokalt fremskreden livmoderhalskræft (stadier IB2-IIIB). En signifikant reduktion i fjernmetastaser blev også noteret i den samtidige kemoradiationsterapiarm. Dette har ført til accept af samtidig kemoradiationsterapi som den nye standard for behandling af lokalt fremskreden livmoderhalskræft. Metaanalyserne af disse forsøg viste, at den gavnlige effekt på overlevelse var mere tydelig i stadium IB2 og stadium II B-tumorer sammenlignet med stadium III B-tumorer (som kun udgjorde omkring 35 % af det samlede antal patienter).

En alternativ tilgang er at bruge kemoterapi forud for lokal terapi, som kunne være operation eller stråling. Nogle teoretiske fordele ved neoadjuverende kemoterapi (herefter forkortet som NACT) som udryddelse af mikrometastaser har længe været fremskredne, men aldrig bevist. Det hjælper bestemt med at reducere tumorvolumen hos nogle patienter med lokalt fremskreden sygdom. Nogle af disse sidstnævnte patienter er så i stand til at gennemgå en operation, som ellers ikke er mulig. Ulempen ved NACT er forsinkelsen i påbegyndelsen af ​​endelig behandling hos de 20 til 30 % patienter, som ikke reagerer på kemoterapi. De randomiserede forsøg med NACT efterfulgt af strålebehandling versus strålebehandling alene viste ingen forbedring i overlevelse (13-19). Det er muligt, at den manglende overlevelsesgevinst med NACT efterfulgt af stråling skyldes udvælgelsen af ​​kemoresistente kloner, som også er radioresistente. En anden forklaring (også fremskreden for fejlen i NACT-tilgangen til hoved- og halskræft) er, at NACT blot udvælger de patienter (dem, der reagerer), som har en biologisk gunstig sygdom og ikke giver nogen fordel i sig selv. Kirurgisk fjernelse af tumoren efter kemoterapi vil dog ikke have nogen interaktion med biokemisk resistens hos de resterende kloner. Det har derfor potentialet til at give et fordelagtigt additiv til kemoterapi og strålebehandling. I deres artikler rapporterede Sardi et al (20, 21) om deres randomiserede forsøg med NACT (bleomycin, vincristin og cisplatin) efterfulgt af kirurgi plus stråling versus enten kirurgi plus stråling eller stråling som kontrolarm hos patienter med trin 1B, 2B og 3B livmoderhalskræft. Der var en høj responsrate på NACT hos patienter i fase 1B (90 % i 1B1 og 83,6 % i 1B2). Den samlede overlevelse i hele gruppen af ​​fase 1B-patienter var overlegen i NACT-armen (n=102) sammenlignet med kontrolarmen (n=103) (81 % mod 66 %, p = 0,025). Resektabilitetsraten blandt patienter i stadium 1B2, der fik NACT, var 100 % (n = 61) sammenlignet med 85 % i kontrollerne (n = 56). I trin 2B var resektabilitetsraten i NACT-armen 80 % (n = 76) sammenlignet med 56 % i kontrolarmen (n = 75). Der var imidlertid ingen klar overlevelsesfordel ved NACT-armen i forhold til kontroller i trin 2B og 3B. Selvom dette forsøg har rapporteret en overlevelsesfordel ved NACT efterfulgt af kirurgi i en undergruppe af patienter, er resultaterne ikke endelige. Den behandling, der blev tilbudt i kontrolgruppen af ​​dette forsøg (forsøg på kirurgisk fjernelse på forhånd i trin 1B og 2B eller kun stråling i trin 2B og 3B) var ikke standard efter den nuværende standard, og antallet i forskellige grupper var små. For at blive betragtet som en terapeutisk mulighed hos lokalt fremskredne patienter, skal NACT efterfulgt af operation sammenlignes med den nuværende terapeutiske standard, som er samtidig kemoradiation. De kemoterapeutiske muligheder for livmoderhalskræft på nuværende tidspunkt er forskellige fra dem, Sardi et al. Kombinationen af ​​ifosfamid og cisplatin eller paclitaxel og carboplatin vil sandsynligvis vise en højere responsrate sammenlignet med det regime, der blev brugt af Sardi et al., som var bleomycin, vincristin og cisplatin.

I betragtning af disse resultater fra litteraturen forekommer det logisk at sammenligne neoadjuverende kemoterapi efterfulgt af kirurgi med samtidig kemoradiation hos patienter med stadium IB2 til IIB pladecellekarcinom i livmoderhalsen.