Neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av kirurgi versus samtidig kjemoterapi ved karsinom i livmorhalsen (NACTcervix)

Kreft i livmorhalsen er et stort helseproblem i utviklingslandene, inkludert India, og er den vanligste kreftformen blant kvinner i India med nesten 100 000 nye kvinner diagnostisert å ha denne kreften hvert år. Det er også hovedårsaken til kreftrelatert dødelighet blant kvinner i India. Ved Tata Memorial Hospital registreres cirka 1600 nye pasienter med livmorhalskreft hvert år, hvorav nesten 70 % er tilstede i lokalt avanserte stadier.

Et flertall av pasienter diagnostisert med stadium IB livmorhalskreft i India har store svulster (mer enn 4 cm i størrelse) og har nå blitt klassifisert som stadium IB2 i henhold til den nye FIGO-stadien (1). Disse svulstene er assosiert med høy forekomst av bekkenlymfeknutemetastaser. Finan et al (2) bemerket positive bekkenknuter hos 15,5 % av pasientene med stadium Ib1 sykdom mot 43,8 % med stadium Ib2. Positive paraaortaknuter var tilstede hos 1,8 % av pasientene for stadium Ib1-sykdom mot 6,3 % av pasientene med stadium Ib2. Resultatet av radikal kirurgi og radikal strålebehandling alene eller i kombinasjon i disse svulstene har blitt rapportert å være mye dårligere enn stadium IB1-svulster (60-65 % vs. 85-90 % fem års overlevelse). Forekomsten av bekkenlymfeknutemetastaser og resultatene av behandling av stadium IB2-svulster er mer eller mindre lik de med stadium IIB-svulster.

Evnen til strålebehandling eller kirurgi for å kurere lokalt avansert livmorhalskreft er begrenset av størrelsen på svulsten, høy forekomst av bekkenlymfeknutemetastaser og potensial for systemisk spredning. Dessuten overskrider dosene som kreves for å behandle store svulster grensen for toksisitet i normalt vev. Forsøk på å overvinne dette problemet har inkludert bruk av forskjellige kjemoterapimedisiner i forskjellige tidsplaner. Kjemoterapi har blitt brukt i behandlingen av lokalt avansert livmorhalskreft sammen med strålebehandling og kirurgi på ulike måter, f.eks. neoadjuvans, adjuvans og samtidig.

Standard tilnærming til bruk av kjemoterapi i behandlingen av pasienter med lokalt avansert sykdom er bruk av samtidig kjemoterapi. Samtidig bruk av enkeltmedisin og flere medikamentregimer med strålebehandling er testet hos kvinner med livmorhalskreft. Nyere data fra prospektive randomiserte studier og to metaanalyser (3-12) har utvetydig vist signifikant overlevelsesfordel (både sykdomsfri og total overlevelse) ved bruk av samtidig kjemoterapi ved bruk av platinabasert kjemoterapi sammenlignet med radikal stråling alene hos pasienter med lokalt avanserte. livmorhalskreft (stadier IB2-IIIB). En signifikant reduksjon i fjernmetastaser ble også notert i den samtidige kjemoradiasjonsterapiarmen. Dette har ført til aksept av samtidig cellegiftbehandling som den nye standarden for omsorg for lokalt avansert livmorhalskreft. Metaanalysene av disse studiene viste at den gunstige effekten på overlevelse var mer tydelig i stadium IB2 og stadium II B-svulster sammenlignet med stadium III B-svulster (som bare utgjorde ca. 35 % av det totale antall pasienter).

En alternativ tilnærming er å bruke kjemoterapi før lokal terapi, som kan være kirurgi eller stråling. Noen teoretiske fordeler med neoadjuvant kjemoterapi (heretter forkortet som NACT) som utryddelse av mikrometastaser har lenge vært avansert, men aldri bevist. Det hjelper absolutt med å redusere svulstmengden hos noen pasienter med lokalt avansert sykdom. Noen av disse sistnevnte pasientene kan da gjennomgå kirurgi som ellers ikke er mulig. Ulempen med NACT er forsinkelsen i institusjonen av definitiv behandling hos 20 til 30 % pasienter som ikke responderer på kjemoterapi. De randomiserte studiene av NACT etterfulgt av strålebehandling versus strålebehandling alene viste ingen forbedring i overlevelse (13-19). Det er mulig at manglende overlevelsesgevinst med NACT etterfulgt av stråling skyldes utvalget av kjemoresistente kloner som også er radioresistente. En annen forklaring (også avansert for svikt i NACT-tilnærmingen ved hode- og nakkekreft) er at NACT bare velger ut pasientene (de som reagerer) som har biologisk gunstig sykdom og ikke gir noen fordel i seg selv. Kirurgisk fjerning av svulsten etter kjemoterapi vil imidlertid ikke ha noen interaksjon med biokjemisk resistens til de gjenværende klonene. Det har derfor potensialet til å gi et fordelstilsetningsstoff til kjemoterapi og strålebehandling. I sine artikler rapporterte Sardi et al (20, 21) om deres randomiserte studie av NACT (bleomycin, vincristin og cisplatin) etterfulgt av kirurgi pluss stråling versus enten kirurgi pluss stråling eller stråling som kontrollarm hos pasienter med stadium 1B, 2B og 3B livmorhalskreft. Det var høy responsrate på NACT hos pasienter i stadium 1B (90 % i 1B1 og 83,6 % i 1B2). Den totale overlevelsen i hele gruppen av stadium 1B-pasienter var overlegen i NACT-armen (n=102) sammenlignet med kontrollarmen (n=103) (81 % vs 66 %, p = 0,025). Resektabilitetsraten blant stadium 1B2-pasienter som fikk NACT var 100 % (n = 61) sammenlignet med 85 % i kontrollene (n = 56). I stadium 2B var resektabilitetsraten i NACT-armen 80 % (n = 76) sammenlignet med 56 % i kontrollarmen (n = 75). Imidlertid var det ingen klar overlevelsesfordel ved NACT-armen fremfor kontroller i trinn 2B og 3B. Selv om denne studien har rapportert en overlevelsesfordel ved NACT etterfulgt av kirurgi i en undergruppe av pasienter, er resultatene ikke definitive. Behandlingen som ble tilbudt i kontrollarmen i denne studien (forsøk på kirurgisk fjerning på forhånd i trinn 1B og 2B eller stråling kun i trinn 2B og 3B) var ikke standard etter gjeldende standard, og tallene i ulike grupper var små. For å anses som et terapeutisk alternativ hos lokalt avanserte pasienter, må NACT etterfulgt av kirurgi sammenlignes med gjeldende terapeutisk standard, som er samtidig kjemoradiasjon. De kjemoterapeutiske alternativene for livmorhalskreft for tiden er forskjellige fra den som brukes av Sardi et al. Kombinasjonen av ifosfamid og cisplatin eller paklitaksel og karboplatin vil sannsynligvis vise en høyere responsrate sammenlignet med kuren brukt av Sardi et al, som var bleomycin, vincristin og cisplatin.

Tatt i betraktning disse resultatene fra litteraturen, virker det logisk å sammenligne neoadjuvant kjemoterapi etterfulgt av kirurgi med samtidig kjemoterapi hos pasienter med stadium IB2 til IIB plateepitelkarsinom i livmorhalsen.