Neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von einer Operation im Vergleich zur gleichzeitigen Radiochemotherapie beim Zervixkarzinom (NACTcervix)

Gebärmutterhalskrebs ist ein großes Gesundheitsproblem in den Entwicklungsländern, einschließlich Indien, und ist die häufigste Krebsart bei Frauen in Indien, wobei jedes Jahr fast 1.00000 neue Frauen mit dieser Krebsart diagnostiziert werden. Es ist auch die Hauptursache für die krebsbedingte Sterblichkeit bei Frauen in Indien. Am Tata Memorial Hospital werden jedes Jahr etwa 1600 neue Patienten mit Gebärmutterhalskrebs registriert, von denen sich fast 70 % in lokal fortgeschrittenen Stadien befinden.

Ein Großteil der Patienten, bei denen in Indien Gebärmutterhalskrebs im Stadium IB diagnostiziert wurde, hat voluminöse Tumore (größer als 4 cm) und wurde nun gemäß der neuen FIGO-Klassifizierung als Stadium IB2 klassifiziert (1). Diese Tumoren sind mit einer hohen Inzidenz von Lymphknotenmetastasen im Becken assoziiert. Finan et al. (2) stellten positive Beckenknoten bei 15,5 % der Patienten im Stadium Ib1 gegenüber 43,8 % im Stadium Ib2 fest. Positive paraaortale Lymphknoten waren bei 1,8 % der Patienten im Stadium Ib1 vorhanden, gegenüber 6,3 % der Patienten im Stadium Ib2. Es wurde berichtet, dass das Ergebnis einer radikalen Operation und einer radikalen Strahlentherapie allein oder in Kombination bei diesen Tumoren denen von Tumoren im Stadium IB1 weit unterlegen ist (60–65 % vs. 85–90 % Fünf-Jahres-Überlebensrate). Die Inzidenz von Beckenlymphknotenmetastasen und die Ergebnisse der Behandlung von Tumoren im Stadium IB2 sind mehr oder weniger ähnlich wie bei Tumoren im Stadium IIB.

Die Fähigkeit einer Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs zur Heilung von lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs ist durch die Größe des Tumors, die hohe Inzidenz von Lymphknotenmetastasen im Beckenbereich und die Möglichkeit einer systemischen Ausbreitung begrenzt. Außerdem überschreiten die zur Behandlung großer Tumoren erforderlichen Dosen die Toxizitätsgrenze in normalem Gewebe. Bemühungen zur Überwindung dieses Problems umfassten die Verwendung unterschiedlicher Chemotherapeutika in unterschiedlichen Zeitplänen. Chemotherapie wurde bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs zusammen mit Strahlentherapie und Operation auf verschiedene Weise eingesetzt, z. neoadjuvant, adjuvant und gleichzeitig.

Der Standardansatz zur Verwendung einer Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ist die Verwendung einer gleichzeitigen Radiochemotherapie. Bei Frauen mit Gebärmutterhalskrebs wurde die gleichzeitige Anwendung von Behandlungsschemata mit einem einzigen Medikament und mehreren Medikamenten mit einer Strahlentherapie getestet. Jüngste Daten aus prospektiven randomisierten Studien und zwei Metaanalysen (3-12) haben eindeutig einen signifikanten Überlebensvorteil (sowohl krankheitsfreies Überleben als auch Gesamtüberleben) bei gleichzeitiger Chemoradiation unter Verwendung einer platinbasierten Chemotherapie im Vergleich zu einer radikalen Bestrahlung allein bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Chemotherapie gezeigt Gebärmutterhalskrebs (Stadien IB2-IIIB). Eine signifikante Reduktion von Fernmetastasen wurde auch im Arm mit gleichzeitiger Radiochemotherapie festgestellt. Dies hat dazu geführt, dass die gleichzeitige Radiochemotherapie als neuer Behandlungsstandard für lokal fortgeschrittenen Gebärmutterhalskrebs akzeptiert wurde. Die Metaanalysen dieser Studien zeigten, dass die vorteilhafte Wirkung auf das Überleben bei Tumoren im Stadium IB2 und II B deutlicher war als bei Tumoren im Stadium III B (die nur etwa 35 % der Gesamtzahl der Patienten ausmachten).

Ein alternativer Ansatz ist die Anwendung einer Chemotherapie vor einer lokalen Therapie, die eine Operation oder Bestrahlung sein kann. Einige theoretische Vorteile der neoadjuvanten Chemotherapie (im Folgenden als NACT abgekürzt) wie die Eradikation von Mikrometastasen sind seit langem vorgebracht, aber nie bewiesen worden. Bei manchen Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung hilft es sicherlich bei der Reduktion der Tumormasse. Einige dieser letzteren Patienten können sich dann einer Operation unterziehen, die sonst nicht möglich wäre. Der Nachteil von NACT ist die Verzögerung bei der Einleitung einer endgültigen Behandlung bei den 20 bis 30 % der Patienten, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen. Die randomisierten Studien von NACT, gefolgt von einer Strahlentherapie im Vergleich zu einer Strahlentherapie allein, zeigten keine Verbesserung des Überlebens (13-19). Es ist möglich, dass das Ausbleiben eines Überlebensvorteils bei NACT mit anschließender Bestrahlung auf die Selektion chemoresistenter Klone zurückzuführen ist, die auch strahlenresistent sind. Eine zweite Erklärung (ebenfalls vorgebracht für das Scheitern des NACT-Ansatzes bei Kopf-Hals-Krebs) ist, dass NACT nur die Patienten (diejenigen, die darauf ansprechen) auswählt, die eine biologisch günstige Krankheit haben, und an sich keinen Nutzen bringt. Die chirurgische Entfernung des Tumors nach der Chemotherapie hat jedoch keine Wechselwirkung mit der biochemischen Resistenz der verbleibenden Klone. Es hat daher das Potenzial, einen Zusatznutzen zur Chemotherapie und Strahlentherapie bereitzustellen. In ihren Veröffentlichungen berichteten Sardi et al. (20, 21) über ihre randomisierte Studie mit NACT (Bleomycin, Vincristin und Cisplatin), gefolgt von Operation plus Bestrahlung, im Vergleich zu entweder Operation plus Bestrahlung oder Bestrahlung als Kontrollarm bei Patienten mit Stadium 1B, 2B und 3B Gebärmutterhalskrebs. Es gab eine hohe Ansprechrate auf NACT bei Patienten im Stadium 1B (90 % bei 1B1 und 83,6 % bei 1B2). Das Gesamtüberleben in der gesamten Gruppe der Patienten im Stadium 1B war im NACT-Arm (n = 102) besser als im Kontrollarm (n = 103) (81 % vs. 66 %, p = 0,025). Die Resektabilitätsrate bei Patienten im Stadium 1B2, die NACT erhielten, betrug 100 % (n = 61) im Vergleich zu 85 % bei den Kontrollen (n = 56). Im Stadium 2B betrug die Resektabilitätsrate im NACT-Arm 80 % (n = 76) im Vergleich zu 56 % im Kontrollarm (n = 75). Es gab jedoch keinen klaren Überlebensvorteil des NACT-Arms gegenüber den Kontrollen in den Stadien 2B und 3B. Obwohl diese Studie einen Überlebensvorteil von NACT gefolgt von einer Operation in einer Untergruppe von Patienten berichtet hat, sind ihre Ergebnisse nicht endgültig. Die im Kontrollarm dieser Studie angebotene Behandlung (Versuch einer chirurgischen Entfernung im Voraus in den Stadien 1B und 2B oder Bestrahlung nur in den Stadien 2B und 3B) entsprach nicht dem aktuellen Standard, und die Anzahl in verschiedenen Gruppen war gering. Um bei lokal fortgeschrittenen Patienten als Therapieoption in Betracht gezogen zu werden, muss die NACT mit anschließender Operation mit dem aktuellen Therapiestandard verglichen werden, der eine begleitende Radiochemotherapie darstellt. Die derzeit verfügbaren chemotherapeutischen Optionen für Gebärmutterhalskrebs unterscheiden sich von denen, die von Sardi et al. Die Kombination aus Ifosfamid und Cisplatin oder Paclitaxel und Carboplatin zeigt wahrscheinlich eine höhere Ansprechrate im Vergleich zu dem von Sardi et al. verwendeten Regime, das Bleomycin, Vincristin und Cisplatin enthielt.

Angesichts dieser Ergebnisse aus der Literatur erscheint es logisch, bei Patientinnen mit Plattenepithelkarzinomen des Gebärmutterhalses im Stadium IB2 bis IIB eine neoadjuvante Chemotherapie mit anschließender Operation mit einer begleitenden Radiochemotherapie zu vergleichen.