Chemioterapia neoadiuwantowa z następową operacją a jednoczesna chemioradioterapia w raku szyjki macicy (NACTcervix)

Rak szyjki macicy jest poważnym problemem zdrowotnym w krajach rozwijających się, w tym w Indiach, i jest najczęstszym nowotworem wśród kobiet w Indiach, u prawie 100 000 nowych kobiet diagnozuje się go każdego roku. Jest to również główna przyczyna śmiertelności związanej z rakiem wśród kobiet w Indiach. W szpitalu Tata Memorial Hospital co roku rejestrowanych jest około 1600 nowych pacjentek z rakiem szyjki macicy, z czego prawie 70% jest w zaawansowanym miejscowo stadium.

Większość pacjentek, u których w Indiach zdiagnozowano raka szyjki macicy w stadium IB, ma duże guzy (ponad 4 cm) i została sklasyfikowana jako stadium IB2 zgodnie z nową klasyfikacją FIGO (1). Guzy te są związane z dużą częstością występowania przerzutów do węzłów chłonnych miednicy. Finan i wsp. (2) odnotowali dodatnie węzły chłonne miednicy u 15,5% pacjentek w stadium Ib1 w porównaniu z 43,8% w stadium Ib2. Zajęte węzły okołoaortalne były obecne u 1,8% pacjentów w stadium Ib1 w porównaniu z 6,3% pacjentów w stadium Ib2. Stwierdzono, że wynik radykalnej operacji i radykalnej radioterapii samych lub w połączeniu z tymi nowotworami jest znacznie gorszy niż w przypadku guzów w stadium IB1 (60-65% w porównaniu z 85-90% przeżycia pięcioletniego). Częstość występowania przerzutów do węzłów chłonnych miednicy mniejszej oraz wyniki leczenia guzów w stopniu zaawansowania IB2 są mniej więcej takie same jak w przypadku guzów w stopniu zaawansowania IIB.

Zdolność radioterapii lub operacji do wyleczenia miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy jest ograniczona wielkością guza, dużą częstością występowania przerzutów do węzłów chłonnych miednicy oraz możliwością rozsiewu ogólnoustrojowego. Poza tym dawki wymagane do leczenia dużych guzów przekraczają granicę toksyczności w normalnej tkance. Wysiłki mające na celu przezwyciężenie tego problemu obejmowały stosowanie różnych leków chemioterapeutycznych w różnych schematach. Chemioterapia była stosowana w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy wraz z radioterapią i chirurgią na różne sposoby, m.in. neoadiuwantowe, adiuwantowe i jednoczesne.

Standardowym podejściem do stosowania chemioterapii w leczeniu pacjentów z chorobą miejscowo zaawansowaną jest stosowanie jednoczesnej chemioradioterapii. U kobiet z rakiem szyjki macicy przetestowano jednoczesne stosowanie schematów leczenia jednym i wieloma lekami z radioterapią. Ostatnie dane z prospektywnych badań z randomizacją i dwie metaanalizy (3-12) jednoznacznie wykazały znaczną przewagę przeżycia (zarówno wolnego od choroby, jak i przeżycia całkowitego) przy równoczesnej radiochemioterapii z zastosowaniem chemioterapii opartej na związkach platyny w porównaniu z samą radioterapią radykalną u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rak szyjki macicy (stadia IB2-IIIB). Istotną redukcję przerzutów odległych odnotowano również w ramieniu z jednoczesną chemioradioterapią. Doprowadziło to do zaakceptowania równoczesnej radiochemioterapii jako nowego standardu leczenia miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy. Metaanalizy tych badań wykazały, że korzystny wpływ na przeżycie był bardziej widoczny w przypadku guzów w stadium IB2 i II B w porównaniu z guzami w stadium III B (co stanowiło tylko około 35% ogólnej liczby pacjentów).

Alternatywnym podejściem jest zastosowanie chemioterapii przed terapią miejscową, którą może być operacja lub radioterapia. Niektóre teoretyczne korzyści z chemioterapii neoadiuwantowej (dalej w skrócie NACT), takie jak eradykacja mikroprzerzutów, są od dawna znane, ale nigdy nie zostały udowodnione. Z pewnością pomaga w zmniejszeniu objętości guza u niektórych pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą. Niektórzy z tych ostatnich pacjentów mogą następnie przejść operację, która w innym przypadku nie jest możliwa. Wadą NACT jest opóźnienie w podjęciu ostatecznego leczenia u 20 do 30% pacjentów, którzy nie reagują na chemioterapię. Randomizowane próby NACT, a następnie radioterapia w porównaniu z samą radioterapią nie wykazały poprawy przeżycia (13-19). Możliwe, że brak wykazania korzyści w zakresie przeżycia po NACT, po którym następuje napromieniowanie, wynika z selekcji klonów opornych na chemioterapię, które są również oporne na promieniowanie. Drugim wyjaśnieniem (również wysuniętym w przypadku niepowodzenia podejścia NACT w raku głowy i szyi) jest to, że NACT po prostu wybiera pacjentów (tych, którzy reagują), którzy mają biologicznie korzystną chorobę i sam w sobie nie przynosi żadnych korzyści. Chirurgiczne usunięcie guza po chemioterapii nie będzie jednak miało wpływu na oporność biochemiczną pozostałych klonów. W związku z tym ma potencjał dostarczania korzyści jako dodatku do chemioterapii i radioterapii. W swoich artykułach Sardi i wsp. (20, 21) opisali swoje randomizowane badanie NACT (bleomycyna, winkrystyna i cisplatyna), po którym nastąpiła operacja plus radioterapia w porównaniu z operacją plus radioterapia lub radioterapia jako grupa kontrolna u pacjentów w stadium 1B, 2B i 3B rak szyjki macicy. Odsetek odpowiedzi na NACT był wysoki u pacjentów w stadium 1B (90% w 1B1 i 83,6% w 1B2). Całkowite przeżycie w całej grupie pacjentów w stadium 1B było lepsze w ramieniu NACT (n=102) w porównaniu z ramieniem kontrolnym (n=103) (81% vs 66%, p = 0,025). Wskaźnik resekcyjności wśród pacjentów w stadium 1B2, którym podano NACT, wynosił 100% (n = 61) w porównaniu z 85% w grupie kontrolnej (n = 56). W stadium 2B odsetek resekcji w ramieniu NACT wynosił 80% (n = 76) w porównaniu do 56% w ramieniu kontrolnym (n = 75). Jednak nie było wyraźnej przewagi przeżycia ramienia NACT nad kontrolami w etapach 2B i 3B. Chociaż badanie to wykazało poprawę przeżywalności NACT po zabiegu chirurgicznym w podgrupie pacjentów, jego wyniki nie są ostateczne. Leczenie oferowane w ramieniu kontrolnym tego badania (próba usunięcia chirurgicznego z góry w stadiach 1B i 2B lub radioterapia tylko w stadiach 2B i 3B) nie było standardowe według obecnych standardów, a liczby w różnych grupach były małe. Aby NACT mogło być uznane za opcję terapeutyczną u chorych miejscowo zaawansowanych, należy porównać ją z obecnym standardem terapeutycznym, jakim jest jednoczesna chemioradioterapia. Obecnie możliwości chemioterapeutyczne raka szyjki macicy różnią się od tych stosowanych przez Sardi i in. Kombinacja ifosfamidu i cisplatyny lub paklitakselu i karboplatyny prawdopodobnie wykaże wyższy wskaźnik odpowiedzi w porównaniu ze schematem stosowanym przez Sardi i wsp., który obejmował bleomycynę, winkrystynę i cisplatynę.

Biorąc pod uwagę te wyniki z piśmiennictwa, logiczne wydaje się porównanie chemioterapii neoadiuwantowej, po której następuje operacja, z jednoczesną chemioradioterapią u pacjentek z rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy w stopniu zaawansowania od IB2 do IIB.