Chemioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico rispetto a chemioradioterapia concomitante nel carcinoma della cervice (NACTcervix)

Il cancro della cervice uterina è un grave problema di salute nei paesi in via di sviluppo, inclusa l'India, ed è il cancro più comune tra le donne in India, con quasi 1.000.000 di nuove donne diagnosticate ogni anno. È anche la principale causa di mortalità correlata al cancro tra le donne in India. Al Tata Memorial Hospital si registrano ogni anno circa 1600 nuovi pazienti affetti da carcinoma cervicale, di cui quasi il 70% presenti in stadi localmente avanzati.

La maggior parte dei pazienti con diagnosi di carcinoma cervicale in stadio IB in India ha tumori voluminosi (di dimensioni superiori a 4 cm) e sono stati ora classificati come stadio IB2 secondo la nuova stadiazione FIGO (1). Questi tumori sono associati ad un'alta incidenza di metastasi linfonodali pelviche. Finan et al (2) hanno notato linfonodi pelvici positivi nel 15,5% dei pazienti con malattia in stadio Ib1 rispetto al 43,8% con stadio Ib2. I linfonodi paraaortici positivi erano presenti nell'1,8% dei pazienti con malattia in stadio Ib1 rispetto al 6,3% dei pazienti con malattia in stadio Ib2. È stato riportato che il risultato della chirurgia radicale e della radioterapia radicale da soli o in combinazione in questi tumori è molto inferiore ai tumori in stadio IB1 (60-65% contro 85-90% di sopravvivenza a cinque anni). L'incidenza delle metastasi linfonodali pelviche ei risultati del trattamento dei tumori in stadio IB2 sono più o meno simili a quelli dei tumori in stadio IIB.

La capacità della radioterapia o della chirurgia di curare il carcinoma cervicale localmente avanzato è limitata dalle dimensioni del tumore, dall'elevata incidenza di metastasi linfonodali pelviche e dal potenziale di diffusione sistemica. Inoltre, le dosi necessarie per trattare tumori di grandi dimensioni superano il limite di tossicità nel tessuto normale. Gli sforzi per superare questo problema hanno incluso l'uso di diversi farmaci chemioterapici in diversi orari. La chemioterapia è stata utilizzata nella gestione dei tumori cervicali localmente avanzati insieme alla radioterapia e alla chirurgia in modi diversi, ad es. neoadiuvante, adiuvante e concomitante.

L'approccio standard all'uso della chemioterapia nel trattamento di pazienti con malattia localmente avanzata è l'uso concomitante di chemioradioterapia. L'uso concomitante di un singolo farmaco e di più regimi farmacologici con la radioterapia è stato testato in donne con carcinoma cervicale. Dati recenti provenienti da studi prospettici randomizzati e da due meta-analisi (3-12) hanno mostrato inequivocabilmente un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza (sia libera da malattia che sopravvivenza globale) con l'uso concomitante di chemioterapia con chemioterapia a base di platino rispetto alla sola radiazione radicalica nei pazienti con malattia localmente avanzata cancro cervicale (stadi IB2-IIIB). Una significativa riduzione delle metastasi a distanza è stata osservata anche nel braccio di chemioterapia concomitante. Ciò ha portato all'accettazione della terapia chemioradioterapica concomitante come nuovo standard di cura per il carcinoma cervicale localmente avanzato. Le meta-analisi di questi studi hanno mostrato che l'effetto benefico sulla sopravvivenza era più evidente nei tumori in stadio IB2 e II B rispetto ai tumori in stadio III B (che costituivano solo il 35% circa del numero totale di pazienti).

Un approccio alternativo consiste nell'utilizzare la chemioterapia prima della terapia locale, che potrebbe essere un intervento chirurgico o una radioterapia. Alcuni benefici teorici della chemioterapia neoadiuvante (di seguito abbreviata come NACT) come l'eradicazione delle micrometastasi sono stati a lungo avanzati ma mai dimostrati. Certamente aiuta nella riduzione della massa tumorale in alcuni pazienti con malattia localmente avanzata. Alcuni di questi ultimi pazienti possono quindi sottoporsi a un intervento chirurgico che altrimenti non sarebbe possibile. Lo svantaggio della NACT è il ritardo nell'istituzione del trattamento definitivo nel 20-30% dei pazienti che non rispondono alla chemioterapia. Gli studi randomizzati di NACT seguita da radioterapia rispetto alla sola radioterapia non hanno mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza (13-19). È possibile che l'incapacità di mostrare un beneficio di sopravvivenza con NACT seguita da radiazioni sia dovuta alla selezione di cloni chemioresistenti che sono anche radioresistenti. Una seconda spiegazione (avanzata anche per il fallimento dell'approccio NACT nei tumori della testa e del collo) è che NACT seleziona solo i pazienti (quelli che rispondono) che hanno una malattia biologicamente favorevole e non conferisce alcun beneficio di per sé. La rimozione chirurgica del tumore dopo la chemioterapia non avrà tuttavia alcuna interazione con la resistenza biochimica dei restanti cloni. Ha quindi il potenziale di fornire un beneficio additivo alla chemioterapia e alla radioterapia. Nei loro articoli Sardi et al (20, 21) hanno riportato il loro studio randomizzato di NACT (bleomicina, vincristina e cisplatino) seguito da chirurgia più radiazioni rispetto a chirurgia più radiazioni o radiazioni come braccio di controllo in pazienti con stadio 1B, 2B e 3B cancro cervicale. C'è stato un alto tasso di risposta alla NACT nei pazienti in stadio 1B (90% in 1B1 e 83,6% in 1B2). La sopravvivenza globale nell'intero gruppo di pazienti in stadio 1B è stata superiore nel braccio NACT (n=102) rispetto al braccio di controllo (n=103) (81% Vs 66%, p = 0,025). Il tasso di resecabilità tra i pazienti in stadio 1B2 trattati con NACT era del 100% (n = 61) rispetto all'85% nei controlli (n = 56). Nello stadio 2B il tasso di resecabilità nel braccio NACT era dell'80% (n = 76) rispetto al 56% nel braccio di controllo (n = 75). Tuttavia non vi era alcun chiaro vantaggio di sopravvivenza del braccio NACT rispetto ai controlli negli stadi 2B e 3B. Sebbene questo studio abbia riportato un vantaggio di sopravvivenza della NACT seguita dalla chirurgia in un sottogruppo di pazienti, i suoi risultati non sono definitivi. Il trattamento offerto nel braccio di controllo di questo studio (tentativo di rimozione chirurgica anticipata negli stadi 1B e 2B o radioterapia solo negli stadi 2B e 3B) non era standard rispetto allo standard attuale e i numeri nei vari gruppi erano piccoli. Per essere considerata un'opzione terapeutica nei pazienti localmente avanzati, la NACT seguita dalla chirurgia deve essere confrontata con l'attuale standard terapeutico, che è la chemioradioterapia concomitante. Le opzioni chemioterapiche per il cancro cervicale attualmente sono diverse da quella utilizzata da Sardi et al. È probabile che la combinazione di ifosfamide e cisplatino o paclitaxel e carboplatino mostri un tasso di risposta più elevato rispetto al regime utilizzato da Sardi et al, che comprendeva bleomicina, vincristina e cisplatino.

Considerando questi risultati dalla letteratura, sembra logico confrontare la chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia con chemioradioterapia concomitante in pazienti con carcinoma squamoso della cervice di stadio da IB2 a IIB.