Sertralin vs. Placebo pro příznaky po traumatickém poranění mozku

Cíle tohoto protokolu jsou následující:

1. Zkoumat účinnost sertralinu, selektivního inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), při léčbě neurobehaviorálních následků podrážděnosti, deprese, frustrace, úzkosti a dalších post-otřesových příznaků po traumatickém poranění mozku (TBI).
2. Prozkoumat možné vztahy mezi anosmií (deficity čichu) a podrážděností/agresí.

Tato studie bude testovat hypotézy:

Sertralin je účinný při léčbě PostTBI neurobehaviorálních příznaků podrážděnosti, deprese, frustrace, úzkosti a dalších prvků postkonkusivního syndromu.

Pacienti, kteří dostávají sertralin, budou mít po 12 týdnech významně méně post-otřesových příznaků než pacienti, kteří dostávali placebo. Příznaky po otřesu mozku budou měřeny pomocí škály Gouvier Post-Concussive Syndrome Scale (PCSC) a Affective Cluster skóre Cicerone Post Concussive Scale.

Pacienti s anosmií budou mít větší podrážděnost a agresivní příznaky než pacienti bez anosmie.

. Subjekty: Této studie se zúčastní sto lidí: přibližně 50 subjektů bude užívat sertralin a 50 bude užívat placebo. Tito pacienti budou vybráni z doporučení do programu Defence and Veterans Head Injury Program WRAMC. Pacienti budou v aktivní službě nebo jiní vojenští příjemci ve věku od 18 do 65 let. Zúčastnit se mohou muži i netěhotné ženy.

b. Kritéria zahrnutí a vyloučení:

1. Zařazení:

   1. Pacienti s traumatickým poraněním mozku do 6 měsíců od poranění.

   2. Traumatické poranění mozku s:

      Minimální závažnost - TBI s posttraumatickou amnézií. Maximální závažnost – zotavení na úroveň Rancho los Amigos (viz Příloha II) 7 nebo 8 do šesti měsíců po zranění.

   3. Kritérium C DSM IV diagnózy postkonkusivní poruchy (PCD- Research Criteria), se symptomy přetrvávajícími po dobu minimálně 4 týdnů.
   4. Vojenský příjemce.

2. Kritéria vyloučení:

   1. Závažné předchozí neurologické nebo psychiatrické onemocnění, jako je mrtvice nebo psychóza. (Předchozí nepsychotická deprese není vylučovacím kritériem)
   2. Kontraindikace použití sertralinu.
   3. Předchozí těžké traumatické poranění mozku (definované jako TBI s dobou bezvědomí delší než 1 týden před. Toto vyloučení se vztahuje pouze na TBI před současným zraněním, což je posledních 6 měsíců).
   4. Těhotenství
   5. Současné aktivní sebevražedné myšlenky

   C. Design studie: Tato studie bude prospektivní, dvojitě zaslepená, randomizovaná 1:1 kontrolní studie studie se dvěma skupinami: aktivní lék a placebo. Bude použita bloková randomizace, takže ani pacient, ani studovaný lékař nebudou schopni odhadnout přiřazení studovaného léku.

   d. Metodika: Pacienti obdrží multidisciplinární hodnocení sestávající z neurologického vyšetření, neuropsychologie, psychiatrie, řeči a jazyka, psychosociální, rehabilitační medicíny (FIM/FAM), EEG, MRI, flebotomie a rodinného rozhovoru. Vzorky krve budou uchovávány na DVHIP označeném číslem studie pacienta pro možné budoucí použití ve studiích, aby bylo možné lépe porozumět zotavení z poranění hlavy. Na krevních vzorcích nebudou provedeny žádné studie, dokud pacienti nepodepíší dodatečný informovaný souhlas s dalšími podrobnostmi o plánovaných krevních studiích. Po podepsání informovaného souhlasu dobrovolníka se současným sertralinovým protokolem budou provedeny evokované potenciály a čichový test (viz Příloha III) a pacienti budou randomizováni do skupiny s aktivním lékem nebo placebem. Pacienti budou dostávat zvyšující se dávku sertralinu nebo placeba až do dávky 200 mg sertralinu. Schéma dávkování viz Tabulka I, Příloha I. Všichni pacienti absolvují dvoudílné poradenské sezení týkající se poranění mozku a zotavení z poranění mozku. První sezení se bude zabývat typy příznaků, které se mohou objevit po poranění mozku, očekávaným průběhem zotavení a doporučeními pro zvládání příznaků. Druhý začne krátkým zhodnocením materiálu z prvního poradenského sezení a bude pokračovat konkrétními doporučeními, která odpovídají obecným zásadám konkrétní životní situaci pacienta. Na prvním poradenském sezení bude poskytnut krátký pre-test a post-test (viz Příloha IV) obecných informací o TBI; před druhým sezením bude proveden předběžný test. Tyto testy umožní lépe porozumět tomu, kolik informací mají pacienti ohledně TBI a kolik jich zůstane po prvním poradenském sezení.

   Léčebná fáze bude trvat 12 týdnů. Během tohoto období budou pacienti dostávat standardní péči TBI. Současný standard péče o pacienty se středně těžkou až těžkou TBI po úplném vyhodnocení s lékařskou/chirurgickou léčbou jakýchkoli akutních zdravotních/chirurgických stavů je přibližně 8 týdnů zotavení z domova (CVL), po kterém následuje postupný návrat do služby. Pacienti s mírným TBI obvykle dostávají 1-4 týdny CVL, po nichž následuje postupný návrat do služby. Civilisté by měli podobné plány pro obnovení činnosti. Ze současných vzorců doporučení očekáváme, že většina pacientů bude mít středně těžké traumatické poranění mozku. Zkušenosti s DVHIP naznačují, že pacienti nejsou prakticky nikdy odesíláni na DVHIP s těžkou depresí a již na terapeutických hladinách antidepresiv. Častěji jsou pacienti odesíláni s mírnými až středně závažnými příznaky potíží se spánkem, bolestí hlavy, podrážděností a/nebo depresí. Protože neexistují žádné randomizované, kontrolované studie, které by naznačovaly, že současná medikamentózní léčba je u těchto pacientů účinná, a protože podstatný placebo efekt je známou realitou, je design této studie (randomizace na sertralin nebo placebo) vhodný. Také jsme se starali o několik pacientů, kteří, přestože byli klinicky depresivní, odmítli léky. Pracovali jsme s nimi v podpůrném vzdělávacím rámci a v některých případech jejich deprese ustoupily. Nejlepší léčba pro tyto pacienty tedy není zdaleka zavedena. Je pravděpodobné, že budoucí výzkum pomůže objasnit, která léčba je pro které pacienty nejlepší. Pro tuto studii budou pacienti, kteří mohli začít s tricyklickými antidepresivy (např. pro bolest hlavy) nebo SSRI, vysazeni z těchto léků na 10 dní před zahájením studijní medikace. Pacienti budou informováni o možnostech souběžné medikace, pokud testovaná látka (sertralin nebo placebo) nepostačuje k léčbě jejich symptomů nebo pokud cítí, že potřebují medikaci před zahájením podávání testované látky. Všichni pacienti budou během fáze medikace kontaktováni každý týden za účelem posouzení celkového stavu, aktuálních symptomů a posouzení kompliance. Pacienti budou hodnoceni z hlediska zlepšení ve 3., 6. a 9. týdnu pro možnou úpravu medikace. Stanovení úpravy medikace bude provedeno pouze personálem studie ve společnosti Walter Reed. Pokud pacienti vyžadují klinickou lékařskou schůzku během 12 týdnů, budou pacienti pokud možno vidět ve WRAMC. Není-li to možné, personál studie bude k dispozici, aby si promluvil s lékařem pacienta v místním zdravotnickém zařízení. Pacienti se vrátí do WRAMC za 12 týdnů za účelem následného vyhodnocení jejich příznaků, nebo budou kontaktováni telefonicky, pokud se nebudou moci vrátit do WRAMC za účelem 12týdenního hodnocení. Po 12týdenním hodnocení bude pacientům během 2 týdnů postupně vysazován sertralin nebo placebo. Snižování a vysazování studovaného léku nebo placeba bude prováděno postupně během 2 týdnů (např. pokud je pacient na 150 mg, mohl by užívat 100 mg po dobu 1 týdne, 50 mg po dobu jednoho týdne, pak D /C). Pokud po 12týdenním hodnocení mají subjekty opakující se symptomy, které je znepokojují, nebo se domnívají, že potřebují léky, aby se jejich symptomy neopakovaly, bude s nimi prodiskutována farmakologická a nefarmakologická léčba. Pacientům bude nabídnuta vhodná léčba, včetně sertralinu, pokud je to lékařsky indikováno. Slepé ještě nebudou prolomeny, to znamená, že pacienti nebudou schopni zjistit, zda byli léčeni placebem nebo sertralinem. Subjekty budou poté kontaktovány telefonicky nebo budou viděny 3, 6, 9 a 12 měsíců po jejich 12týdenním následném vyhodnocení za účelem posouzení jejich symptomů a obecné úrovně fungování. Pokud jsou pacienti v oblasti, tato následná hodnocení mohou být provedena osobně.

   Doprovodné léky:

   Pacienti, kteří mají potíže se spánkem, budou poučeni o spánkové hygieně, budou dotazováni na možná odstrašující opatření k navození spánku a budou vyzváni, aby povolili zahájení zkušební medikace, pokud se bude cítit, že deprese přispívá k poruchám spánku. Pokud potíže s nastartováním nebo udržením spánku přetrvávají, bude nabídnut Ambien 5-10 mg po qd (nesérotoninergní hypnotikum). Benadryl 25-50 mg lze také zvážit pro navození spánku. Pokud je to klinicky indikováno, mohou být předepsány další léky.

   Pacienti s bolestmi hlavy budou informováni o precipitantech ve snaze maximalizovat nefarmakologickou léčbu bolesti hlavy. Pokud bolest přetrvává, bude předepsán enterosolventní ASA. U pacientů, kteří nereagují na ASA (bolesti hlavy nebo jiné bolestivé syndromy), budou povoleny nesteroidní protizánětlivé léky. Při vaskulárních bolestech hlavy lze použít Midrin nebo sumatriptin. Pokud je to klinicky indikováno, mohou být předepsány další léky.

   Pokud má pacient těžkou depresi nereagující na testovaný přípravek/placebo a ošetřující lékař považuje antidepresivní léčbu za nezbytnou, použije se jako lék první volby lék bez SSRI, nortriptylin. Nortriptylin se ukázal jako účinný při depresi po cévní mozkové příhodě (18) a může být monitorován plazmatickými hladinami, takže je dobrým lékem pro kombinaci s placebem nebo sertralinem. Pokud nortriptylin není účinný (nebo pokud nortriptylin není pro daného pacienta vhodný), ošetřující lékař zvolí jakékoli antidepresivum, které je klinicky indikováno. Na prvním místě je vhodná klinická péče o pacienta.

   Této studie se nemohou zúčastnit těhotné ženy. Ženy ve fertilním věku si před zahájením této studie provedou těhotenský test z moči nebo krve, aby potvrdily, že nejsou těhotné. V rámci informovaného souhlasu se ženám doporučuje vyhýbat se těhotenství po dobu nejméně 6 týdnů po podání lékové léčby a budou informovány o spolehlivých metodách antikoncepce. Vyloučeny budou také kojící ženy.