Sertraline versus Placebo voor symptomen na traumatisch hersenletsel

De doelstellingen van dit protocol zijn de volgende:

1. Om de werkzaamheid te onderzoeken van sertraline, een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI), bij de behandeling van neurologische gevolgen van prikkelbaarheid, depressie, frustratie, angst en andere post-concussieve symptomen na traumatisch hersenletsel (TBI).
2. Mogelijke relaties onderzoeken tussen anosmie (gebrek aan reuk) en prikkelbaarheid/agressie.

Deze studie zal de volgende hypothesen testen:

Sertraline is effectief bij de behandeling van Post TBI neurologische gedragssymptomen van prikkelbaarheid, depressie, frustratie, angst en andere elementen van het postconcussieve syndroom.

Patiënten die sertraline krijgen, zullen na 12 weken significant minder postconcussieve symptomen hebben dan patiënten die placebo kregen. Symptomen na een hersenschudding worden gemeten met de Gouvier Post-Concussive Syndrome Scale (PCSC) en de Affective Cluster-score van de Cicerone Post-Concussive Scale.

Patiënten met anosmie zullen meer prikkelbaarheid en agressieve symptomen hebben dan patiënten zonder anosmie.

. Proefpersonen: Aan dit onderzoek zullen honderd mensen deelnemen: ongeveer 50 proefpersonen nemen sertraline en 50 placebo. Deze patiënten zullen worden geselecteerd uit verwijzingen naar het Defense and Veterans Head Injury Program bij WRAMC. Patiënten zijn tussen 18 en 65 jaar in actieve dienst of andere militaire begunstigden. Mannen en niet-zwangere vrouwen kunnen deelnemen.

b. In- en uitsluitingscriteria:

1. opname:

   1. Patiënten met traumatisch hersenletsel binnen 6 maanden na letsel.

   2. Traumatisch hersenletsel met:

      Minimale ernst - TBI met posttraumatisch geheugenverlies. Maximale ernst - herstel tot een Rancho los Amigos (zie bijlage II) niveau 7 of 8 zes maanden na het letsel.

   3. Het C-criterium van DSM IV-diagnose van post-concussieve stoornis (PCD-onderzoekscriteria), met symptomen die minimaal 4 weken aanhouden.
   4. Militaire begunstigde.

2. Uitsluitingscriteria:

   1. Ernstige eerdere neurologische of psychiatrische ziekte, zoals beroerte of psychose. (Eerdere niet-psychotische depressie is geen uitsluitingscriterium)
   2. Contra-indicatie voor het gebruik van sertraline.
   3. Eerder ernstig traumatisch hersenletsel (gedefinieerd als TBI met een periode van bewusteloosheid langer dan 1 week ervoor. Deze uitsluiting heeft alleen betrekking op TBI's voorafgaand aan het huidige letsel, dat is binnen de afgelopen 6 maanden).
   4. Zwangerschap
   5. Huidige actieve zelfmoordgedachten

   c. Studieopzet: Deze studie zal een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde 1:1 controlestudie zijn met twee groepen: actief geneesmiddel en placebo. Blokrandomisatie zal worden gebruikt, zodat noch de patiënt, noch de onderzoeksarts de toewijzing van het onderzoeksgeneesmiddel kan raden.

   d. Methodologie: Patiënten krijgen een multidisciplinaire evaluatie bestaande uit neurologisch onderzoek, neuropsychologie, psychiatrie, spraak en taal, psychosociaal, revalidatiegeneeskunde (FIM/FAM), EEG, MRI, flebotomie en familie-interview. Bloedmonsters worden bewaard op de DVHIP gelabeld met het studienummer van de patiënt voor mogelijk toekomstig gebruik in onderzoeken om het herstel van hoofdletsel beter te begrijpen. Er zouden geen onderzoeken op de bloedmonsters worden uitgevoerd totdat de patiënten een aanvullende geïnformeerde toestemming hebben ondertekend met aanvullende details over de geplande bloedonderzoeken. Na ondertekening van de vrijwillig geïnformeerde toestemming voor het huidige sertraline-protocol, zullen evoked potentials en de reuktest (zie bijlage III) worden afgenomen en zullen patiënten worden gerandomiseerd in een groep met actief geneesmiddel of placebo. Patiënten krijgen een toenemende dosis sertraline of placebo tot een dosis van 200 mg sertraline. Zie Tabel I, Bijlage I, voor het doseringsschema. Alle patiënten krijgen een tweedelige counselingsessie over hersenletsel en herstel van hersenletsel. De eerste sessie behandelt de soorten symptomen die kunnen optreden na hersenletsel, het verwachte verloop van herstel en aanbevelingen voor symptoombeheersing. De tweede begint met een korte beoordeling van het materiaal dat is bewaard uit de eerste counselingsessie en gaat verder met specifieke aanbevelingen die algemene principes afstemmen op de specifieke levenssituatie van de patiënt. Bij het eerste begeleidingsgesprek wordt een korte voor- en natoets (zie bijlage IV) gegeven over algemene TBI-informatie; voorafgaand aan de tweede sessie wordt een pre-test afgenomen. Deze tests zullen een beter begrip mogelijk maken van hoeveel informatie patiënten hebben met betrekking tot TBI en hoeveel wordt bewaard na een eerste counselingsessie.

   De medicatiefase duurt 12 weken. In deze periode krijgen patiënten reguliere TBI-zorg. De huidige zorgstandaard voor patiënten met matig-ernstig TBI na een volledige evaluatie met medische/chirurgische behandeling van acute medische/chirurgische aandoeningen is ongeveer 8 weken herstelverlof naar huis (CVL), gevolgd door een geleidelijke hervatting van de dienst. Milde TBI-patiënten krijgen doorgaans 1-4 weken CVL, gevolgd door een geleidelijke terugkeer naar het werk. Burgers zouden vergelijkbare schema's hebben voor het hervatten van activiteiten. Op basis van de huidige verwijzingspatronen verwachten we dat de meeste patiënten matig traumatisch hersenletsel hebben. De DVHIP-ervaring suggereert dat patiënten vrijwel nooit ernstig depressief worden doorverwezen naar DVHIP en al op therapeutische niveaus van antidepressiva. Vaker worden patiënten doorverwezen met milde tot matige symptomen van slaapproblemen, hoofdpijn, prikkelbaarheid en/of depressie. Omdat er geen gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken bestaan ​​die suggereren dat de huidige medische behandeling bij deze patiënten effectief is, en omdat een substantieel placebo-effect een bekende realiteit is, is de opzet van deze studie (randomisatie naar sertraline of placebo) geschikt. Ook hebben we enkele patiënten verzorgd die, hoewel ze klinisch depressief waren, medicijnen weigerden. We werkten met hen samen in een ondersteunend educatief kader, en in sommige gevallen verdwenen hun depressies. De beste behandeling voor deze patiënten is dus nog lang niet vastgesteld. Het is waarschijnlijk dat toekomstig onderzoek zal helpen verduidelijken welke behandelingen het beste zijn voor welke patiënten. Voor deze studie zullen patiënten die mogelijk zijn gestart met een tricyclisch antidepressivum (bijvoorbeeld voor hoofdpijn) of een SSRI, gedurende 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie worden teruggetrokken uit deze medicijnen. Patiënten zullen geïnformeerd worden over bijkomende medicatiemogelijkheden als het testartikel (sertraline of placebo) niet voldoende is om hun symptomen te behandelen, of als ze het gevoel hebben medicatie nodig te hebben voorafgaand aan de start van het testartikel. Tijdens de medicatiefase wordt wekelijks contact opgenomen met alle patiënten om de algemene toestand, de huidige symptomen en de therapietrouw te beoordelen. Patiënten worden beoordeeld op verbetering in week 3, 6 en 9 voor mogelijke medicatieaanpassing. De bepaling van medicatieaanpassing zal alleen worden gedaan door het onderzoekspersoneel van Walter Reed. Als patiënten tijdens de 12 weken een klinische medische afspraak nodig hebben, zullen patiënten indien mogelijk bij WRAMC worden gezien. Indien dit niet mogelijk is, zal het onderzoekspersoneel beschikbaar zijn om met de clinicus van de patiënt te spreken in een plaatselijke medische instelling. Patiënten zullen na 12 weken terugkeren naar WRAMC voor een vervolgevaluatie van hun symptomen, of er zal telefonisch contact met hen worden opgenomen als ze niet in staat zijn om terug te keren naar WRAMC voor hun evaluatie na 12 weken. Na de evaluatie van 12 weken zullen patiënten gedurende 2 weken sertraline of placebo afbouwen. Afbouw en stopzetting van de studiemedicatie of placebo zal geleidelijk gebeuren gedurende de 2 weken (bijv. als de patiënt 150 mg gebruikt, kan hij/zij 100 mg gedurende 1 week nemen, 50 mg gedurende één week, dan D /C). Als proefpersonen na de evaluatie van 12 weken terugkerende symptomen hebben die hen verontrusten, of denken dat ze medicatie nodig hebben om te voorkomen dat hun symptomen terugkeren, zullen farmacologische en niet-farmacologische behandelingen met hen worden besproken. Patiënten krijgen een passende behandeling aangeboden, waaronder sertraline, indien medisch geïndiceerd. De blindering zal nog niet worden verbroken, dat wil zeggen, patiënten zullen niet kunnen leren of ze werden behandeld met placebo of sertraline. De proefpersonen zullen vervolgens telefonisch worden gecontacteerd of worden gezien op 3, 6, 9 en 12 maanden na hun follow-upevaluatie van 12 weken voor een beoordeling van hun symptomen en algemeen niveau van functioneren. Als er patiënten in de buurt zijn, kunnen deze vervolgevaluaties persoonlijk worden uitgevoerd.

   Gelijktijdige medicijnen:

   Patiënten met slaapproblemen zullen worden geïnstrueerd in slaaphygiëne, worden geïnterviewd over mogelijke afschrikmiddelen voor slaapopwekking en worden aangemoedigd om de testmedicatie tijd te geven om te beginnen als depressie wordt gevoeld als bijdragend aan de slaapstoornis. Als de moeilijkheid om in slaap te komen of te blijven aanhoudt, zal Ambien 5-10 mg po qd (een niet-serotoninerge hypnoticum) worden aangeboden. Benadryl 25-50 mg kan ook worden overwogen voor slaapinductie. Indien klinisch geïndiceerd, kunnen andere medicijnen worden voorgeschreven.

   Patiënten met hoofdpijn zullen worden geadviseerd over precipitanten in een poging om de niet-medicamenteuze behandeling van hoofdpijn te maximaliseren. Als de pijn aanhoudt, wordt maagsapresistente ASA voorgeschreven. Voor patiënten die niet reageren op ASA (hoofdpijn of andere pijnsyndromen), zijn niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen toegestaan. Voor vasculaire hoofdpijn kan Midrin of sumatriptine worden gebruikt. Indien klinisch geïndiceerd, kunnen andere medicijnen worden voorgeschreven.

   Als een patiënt een ernstige depressie heeft die niet reageert op het testartikel/placebo, en de behandelend arts antidepressiva noodzakelijk acht, zal een niet-SSRI-medicatie, nortriptyline, als eerstelijnsmedicatie worden gebruikt. Nortriptyline is effectief gebleken bij depressie na een beroerte (18) en kan worden gecontroleerd aan de hand van plasmaspiegels, waardoor het een goed medicijn is om te combineren met placebo of sertraline. Als nortriptyline niet effectief is (of als nortriptyline niet geschikt is voor die specifieke patiënt), zal de behandelend arts het antidepressivum kiezen dat klinisch geïndiceerd is. Passende klinische zorg voor de patiënt is de eerste prioriteit.

   Zwangere vrouwen mogen niet deelnemen aan dit onderzoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zullen een urine- of bloedzwangerschapstest ondergaan voordat ze aan dit onderzoek beginnen om te bevestigen dat ze niet zwanger zijn. Als onderdeel van de geïnformeerde toestemming wordt vrouwen geadviseerd om zwangerschap gedurende ten minste 6 weken na ontvangst van de medicamenteuze behandeling te vermijden en zullen ze worden geïnformeerd over betrouwbare anticonceptiemethoden. Vrouwen die borstvoeding geven, worden ook uitgesloten.