Sertralin vs. Placebo för symtom efter traumatisk hjärnskada

Målen med detta protokoll är följande:

1. För att undersöka effektiviteten av sertralin, en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI), vid behandling av neurobeteenderelaterade följder av irritabilitet, depression, frustration, ångest och andra post-hjärnskada symtom efter traumatisk hjärnskada (TBI).
2. Att utforska möjliga samband mellan anosmi (brist i lukt) och irritabilitet/aggression.

Denna studie kommer att testa hypoteserna:

Sertralin är effektivt vid behandling av post-TBI neurobeteendesymtom som irritabilitet, depression, frustration, ångest och andra delar av postconcussive syndromet.

Patienter som får sertralin kommer att ha signifikant färre symtom efter hjärnskakning vid 12 veckor än patienter som fick placebo. Postkonkussiva symtom kommer att mätas med Gouvier Post-Concussive Syndrome Scale (PCSC) och Affective Cluster-poängen på Cicerone Post Concussive Scale.

Patienter med anosmi kommer att ha större irritabilitet och aggressiva symtom än de utan anosmi.

. Ämnen: Hundra personer kommer att delta i denna studie: cirka 50 försökspersoner kommer att ta sertralin och 50 kommer att få placebo. Dessa patienter kommer att väljas från remisser till Defense and Veterans Head Injury Program vid WRAMC. Patienter kommer att vara aktiva eller andra militära förmånstagare, mellan 18 och 65 år. Hanar och icke-gravida kvinnor kan delta.

b. Inklusions- och uteslutningskriterier:

1. Inkludering:

   1. Patienter med traumatisk hjärnskada inom 6 månader efter skadan.

   2. Traumatisk hjärnskada med:

      Minsta svårighetsgrad - TBI med posttraumatisk amnesi. Maximal svårighetsgrad - återhämtning till en Rancho los Amigos (se bilaga II) nivå 7 eller 8 sex månader efter skada.

   3. C-kriteriet för DSM IV-diagnos av postkonkussiv sjukdom (PCD- Research Criteria), med symtom som kvarstår i minst 4 veckor.
   4. Militär förmånstagare.

2. Exklusions kriterier:

   1. Allvarlig tidigare neurologisk eller psykiatrisk sjukdom, såsom stroke eller psykos. (Tidigare icke-psykotisk depression är inte ett uteslutningskriterium)
   2. Kontraindikation för användning av sertralin.
   3. Tidigare allvarlig traumatisk hjärnskada (definierad som TBI med period av medvetslöshet längre än 1 vecka innan. Denna uteslutning avser endast TBI före den aktuella skadan, som är inom de senaste 6 månaderna).
   4. Graviditet
   5. Aktuella aktiva självmordstankar

   c. Studiedesign: Denna studie kommer att vara en prospektiv, dubbelblind, randomiserad 1:1 kontrollstudie med två grupper: aktivt läkemedel och placebo. Blockrandomisering kommer att användas så att varken patienten eller studieläkaren kommer att kunna gissa studieläkemedlets tilldelning.

   d. Metod: Patienterna kommer att få en multidisciplinär utvärdering bestående av neurologiundersökning, neuropsykologi, psykiatri, tal och språk, psykosocial, rehabiliteringsmedicin (FIM/FAM), EEG, MRT, flebotomi och familjeintervju. Blodprov kommer att förvaras på DVHIP märkt med patientens studienummer för eventuell framtida användning i studier för att bättre förstå återhämtningen från huvudskada. Inga studier kommer att utföras på blodproverna förrän patienterna har skrivit under ett ytterligare informerat samtycke med ytterligare detaljer om de planerade blodstudierna. Efter att frivilligt undertecknat ett informerat samtycke för det nuvarande sertralinprotokollet, kommer framkallade potentialer och lukttestet (se bilaga III) att administreras och patienterna randomiseras till en aktiv läkemedels- eller placebogrupp. Patienterna kommer att få en ökande dos av sertralin eller placebo upp till en dos på 200 mg sertralin. Se tabell I, Appendix I, för doseringsschema. Alla patienter kommer att få en tvådelad rådgivningssession angående hjärnskada och återhämtning från hjärnskada. Den första sessionen kommer att täcka de typer av symtom som kan upplevas efter hjärnskada, det förväntade återhämtningsförloppet och rekommendationer för symtomhantering. Den andra kommer att börja med en kort bedömning av material som bevarats från den första rådgivningssessionen, och fortsätta med specifika rekommendationer som matchar allmänna principer till patientens specifika livssituation. Ett kort för- och eftertest (se bilaga IV) om allmän TBI-information kommer att ges med den första rådgivningssessionen; ett förtest kommer att administreras före den andra sessionen. Dessa tester kommer att möjliggöra bättre förståelse av hur mycket information patienter har om TBI och hur mycket som behålls efter en första rådgivningssession.

   Medicineringsfasen kommer att pågå i 12 veckor. Patienter kommer att få standard TBI-vård under denna period. Nuvarande standard för vård för patienter med måttlig-svår TBI efter en fullständig utvärdering med medicinsk/kirurgisk behandling av eventuella akuta medicinska/kirurgiska tillstånd är cirka 8 veckors konvalescentledig hem (CVL) följt av en gradvis återgång till tjänst. Patienter med mild TBI får vanligtvis 1-4 veckors CVL följt av en gradvis återgång till tjänst. Civila skulle ha liknande scheman för återupptagande av aktiviteter. Utifrån nuvarande remissmönster förväntar vi oss att de flesta patienter har måttliga traumatiska hjärnskador. DVHIP-erfarenheterna tyder på att patienter praktiskt taget aldrig hänvisas till DVHIP som är allvarligt deprimerade och redan har terapeutiska nivåer av antidepressiva medel. Mer vanligt är att patienter remitteras med milda till måttliga symtom på sömnsvårigheter, huvudvärk, irritabilitet och/eller depression. Eftersom det inte finns några randomiserade, kontrollerade studier som tyder på att nuvarande medicinsk behandling är effektiv hos dessa patienter, och eftersom en betydande placeboeffekt är en känd realitet, är utformningen av denna studie (randomisering till sertralin eller placebo) lämplig. Vi har också tagit hand om ett fåtal patienter som, även om de var kliniskt deprimerade, vägrade mediciner. Vi arbetade med dem i en stödjande pedagogisk ram, och i vissa fall försvann deras depressioner. Den bästa behandlingen för dessa patienter är alltså långt ifrån etablerad. Det är troligt att framtida forskning kommer att bidra till att klargöra vilka behandlingar som är bäst för vilka patienter. För denna studie kommer patienter som kan ha påbörjats med ett tricykliskt antidepressivt medel (t.ex. mot huvudvärk) eller ett SSRI att dras tillbaka från dessa mediciner under 10 dagar innan studiemedicineringen påbörjas. Patienterna kommer att informeras om samtidiga medicineringsalternativ om testartikeln (sertralin eller placebo) inte räcker för att behandla deras symtom, eller om de känner att de behöver medicinering innan testartikeln påbörjas. Alla patienter kommer att kontaktas varje vecka under medicineringsfasen för att bedöma allmäntillstånd, aktuella symtom och bedömning av följsamhet. Patienterna kommer att bedömas för förbättring vid veckorna 3, 6 och 9 för eventuell medicinjustering. Fastställandet av medicinjustering kommer endast att göras av studiepersonal vid Walter Reed. Om patienter behöver ett kliniskt läkarbesök under de 12 veckorna, kommer patienterna att ses på WRAMC om möjligt. Om det inte är möjligt, kommer studiepersonal att vara tillgänglig för att tala med patientens läkare på en lokal medicinsk inrättning. Patienterna kommer att återvända till WRAMC vid 12 veckor för en uppföljande utvärdering av sina symtom, eller så kommer de att kontaktas per telefon om de inte kan återvända till WRAMC för sin 12 veckor långa utvärdering. Efter den 12 veckor långa utvärderingen kommer patienterna att minska på sertralin eller placebo under 2 veckor. Nedtrappning och utsättande av studiemedicinen eller placebo kommer att göras gradvis under de 2 veckorna (t.ex. om patienten är på 150 mg kan han/hon ta 100 mg under 1 vecka, 50 mg i en vecka, sedan D /C). Om försökspersonerna efter 12-veckorsutvärderingen har återkommande symtom som är plågsamma för dem, eller tror att de behöver medicinering för att förhindra att symtomen återkommer, kommer farmakologiska och icke-farmakologiska behandlingar att diskuteras med dem. Patienterna kommer att erbjudas lämplig behandling, inklusive sertralin, om det är medicinskt indicerat. Blinden kommer ännu inte att vara bruten, det vill säga patienter kommer inte att kunna lära sig om de behandlades med placebo eller sertralin. Försökspersonerna kommer sedan att kontaktas per telefon eller ses 3, 6, 9 och 12 månader efter deras 12 veckors uppföljningsutvärdering för en bedömning av deras symtom och allmänna funktionsnivå. Om patienter är i området kan denna uppföljande utvärdering göras personligen.

   Samtidig medicinering:

   Patienter med sömnsvårigheter kommer att instrueras i sömnhygien, intervjuas för möjliga avskräckande medel för sömninduktion och uppmuntras att låta testmedicinen börja om depression anses bidra till sömnstörningen. Om svårigheter att initiera eller bibehålla sömn kvarstår, kommer Ambien 5-10 mg po qd (ett icke-serotonergiskt hypnotikum) att erbjudas. Benadryl 25-50 mg kan också övervägas för sömninduktion. Om det är kliniskt indicerat kan annan medicin förskrivas.

   Patienter med huvudvärk kommer att få råd om utfällningsmedel i ett försök att maximera den icke-farmakologiska behandlingen av huvudvärk. Om smärtan kvarstår ordineras enterodragerad ASA. För patienter som inte svarar på ASA (huvudvärk eller andra smärtsyndrom) kommer icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel att vara tillåtna. För vaskulär huvudvärk kan Midrin eller sumatriptin användas. Om det är kliniskt indicerat kan annan medicin förskrivas.

   Om en patient har svår depression som inte svarar på testartikel/placebo och den behandlande läkaren anser att antidepressiv medicin är nödvändig, kommer ett icke-SSRI-läkemedel, nortriptylin, att användas som förstahandsmedicinering. Nortriptylin har visat sig vara effektivt vid depression efter stroke (18), och kan övervakas av plasmanivåer, vilket är ett bra läkemedel att kombinera med antingen placebo eller sertralin. Om nortriptylin inte är effektivt (eller om nortriptylin inte är lämpligt för just den patienten), kommer den behandlande läkaren att välja vilket antidepressivt medel som är kliniskt indicerat. Lämplig klinisk vård av patienten är första prioritet.

   Gravida kvinnor får inte delta i denna studie. Kvinnor i fertil ålder kommer att ta ett urin- eller blodgraviditetstest innan studien påbörjas för att bekräfta att de inte är gravida. Som en del av det informerade samtycket rekommenderas kvinnor att undvika graviditet i minst 6 veckor efter att ha mottagit läkemedelsbehandlingen och kommer att informeras om pålitliga metoder för preventivmedel. Även ammande kvinnor kommer att uteslutas.