Normoglykémie při hodnocení intenzivní péče a přežití pomocí regulace glukózového algoritmu (NICE – SUGAR STUDY)

Studie NICE-SUGAR je multicentrická, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie řízení hladiny glukózy v krvi s intenzivním inzulínovým režimem k udržení hladiny glukózy v krvi mezi 4,5 – 6,0 mmol/l oproti inzulínovému režimu udržujícímu hladinu glukózy v krvi pod 10,0 mmol/l s infuzí inzulinu, pokud hladina glukózy v krvi překročí 10,0 mmol/l, a v případě potřeby upravena tak, aby se hladina glukózy v krvi udržela mezi 8,0 - 10,0 mmol/l.

Aby byla zajištěna bezpečnost pacienta, musí být pečlivě sledována cílová koncentrace glukózy v krvi a výsledky musí být známy klinickému personálu ošetřujícímu pacienty. Vzhledem k tomu, že bezpečnost pacienta je prvořadá, není možné zaslepit klinický personál před přidělováním léčby. V této otevřené studii bude zkreslení minimalizováno zajištěním utajení přidělení léčby před randomizací. Odslepený design riskuje zavedení systematického rozdílu v některé jiné léčbě mezi těmito dvěma skupinami, což je nepravděpodobné v prostředí JIP, kde bude souběžně prováděno mnoho dalších intervencí. Primárním výsledným měřítkem je úmrtnost, a proto nepodléhá zkreslení zjišťování.

Nábor pacientů

Účinek léčby ve studii Van den Berghe byl omezen na pacienty, kteří zůstali v intenzivní péči pět dní nebo déle, ale všichni ventilovaní pacienti byli přijati do studie v době přijetí na JIP. Identifikace pacientů, kteří zůstanou na JIP po dobu pěti dnů nebo déle, je problematická, zatímco je poměrně snadné identifikovat pacienty, zejména pacienty přijaté k rutinnímu pooperačnímu sledování, kteří budou živí propuštěni z JIP den po přijetí. Z tohoto důvodu navrhujeme vzít v úvahu všechny pacienty, ale vyloučit ty, u kterých se očekává, že budou propuštěni živí nebo mrtví do konce dne po přijetí.

Toto posouzení provede ošetřující lékař intenzivní péče. Kromě toho je nezbytné, aby byli vyloučeni pacienti, kteří zůstanou na JIP déle, než je časový rámec vhodných kritérií, ale mají velmi nízké riziko úmrtí. Z tohoto důvodu vyloučíme pacienty, kteří jsou schopni jíst (nebo kteří jsou živeni sondou kvůli již existující bulbární nebo laryngeální dysfunkci) a pacienty, kteří si nezaslouží arteriální linii jako součást své běžné léčby.

Pacienti, kteří umírá a hrozí jim bezprostřední riziko smrti (mozková smrt nebo zástava srdce), budou vyloučeni. Toto vyloučení je založeno na tom, že přidělení léčby nemůže změnit výsledek pacienta.

Výpočty velikosti vzorku a výkonu

Databáze dospělých pacientů ANZICS obsahuje informace o mortalitě pacientů pobývajících na JIP déle než 48 hodin. Ve finančních letech 2000, 2001 a 2002 ze 43 760 pacientů léčených na jednotce intenzivní péče déle než 48 hodin, pro které byly k dispozici kompletní údaje, 9 476 zemřelo před propuštěním z nemocnice. Úmrtnost v nemocnici byla 22 %. Protože vyloučíme méně nemocné pacienty, kteří zůstávají déle než 48 hodin a 90denní mortalita je primárním výsledným měřítkem, studie předpokládala 90denní mortalitu 26 % v kontrolní skupině.

Celkem bude přijato 6100 pacientů, přibližně 5100 těchto pacientů bude přijato z CTG center ANZICS a přibližně 1000 pacientů bude přijato v Kanadě.

George Institute for International Health převezme odpovědnost za webovou randomizaci. To bude k dispozici 24 hodin denně. Program minimalizace bude stratifikovat alokaci léčby podle typu kritického onemocnění (lékařské vs. chirurgické) a podle země. Randomizace bude provedena prostřednictvím heslem chráněné plně zabezpečené webové stránky studie.

Studijní léčba

Ve skupině s nižším rozsahem bude kontinuální infuze inzulínu podávaná injekční pumpou zahájena, pokud koncentrace glukózy v krvi překročí 6,0 mmol/l a rychlost infuze bude upravena tak, aby se koncentrace glukózy v krvi udržela mezi 4,5 – 6,0 mmol/l.

Ve skupině vyššího rozsahu bude zahájena kontinuální infuze inzulínu podávaná injekční pumpou, pokud koncentrace glukózy v krvi překročí 10,0 mmol/l a rychlost infuze se upraví tak, aby byla koncentrace glukózy v krvi nižší než 10,0 mmol/l, a v případě potřeby se titruje k udržení koncentrace glukózy v krvi mezi 8 - 10 mmol/l.

Úpravy dávky inzulinu budou provedeny nejprve na základě měření glykémie v plné krvi v neředěné arteriální krvi, prováděné zpočátku v hodinových intervalech. Odběr vzorků arteriální krve bude vyžadovat přítomnost intraarteriálního katétru in situ pro rutinní klinickou péči v době zařazení. Frekvence měření glukózy v krvi může být snížena na dvě hodiny a poté na čtyři hodiny, jakmile je inzulínový režim, koncentrace glukózy v krvi a příjem kalorií dostatečně stabilní.

Klinický personál (lékaři i sestry) na JIP ve studii podstoupí formální školení a seznámení s inzulínovými režimy místními koordinátory studie za pomoci personálu příslušného národního centra pro koordinaci studií. Následně bude podávání inzulinu upraveno lékaři a sestrami na jednotce intenzivní péče pomocí studijního algoritmu přístupného přes zabezpečenou, heslem chráněnou, šifrovanou webovou stránku studie. Algoritmus studie doporučuje rychlosti infuze inzulinu a zároveň umožňuje klinickému uvážení, konečnou odpovědnost za bezpečné a účinné použití infuzí inzulinu zůstává na ošetřujících klinikech

Pacienti, kteří jsou propuštěni z JIP, dostanou po propuštění konvenční léčbu glukózy v krvi.

Snížení výskytu hypoglykémie

Hlavním cílem výzkumných koordinátorů a hlavních řešitelů bude vzdělávat personál o bezpečném používání obou inzulínových režimů ve studii. Všechny epizody biochemické hypoglykémie budou považovány za závažné nežádoucí příhody a budou hlášeny koordinačnímu centru do 24 hodin. Tyto údaje budou rovněž hlášeny nezávislému výboru pro sledování údajů a bezpečnosti. Pokud je zřejmé, že existuje nepřijatelný výskyt hypoglykémie, ať už ve studii jako celku, nebo v jakémkoli konkrétním centru či střediscích, pak studijní komise učiní vhodná opatření ke snížení výskytu. V závislosti na načasování a příčině epizod to může zahrnovat jakoukoli nebo všechny změny algoritmu pro kontrolu hladiny glukózy v krvi, změnu pokynů pro výživu, zavedení rutinní IV suplementace glukózy, zvýšení vzdělávání v jednom nebo více centrech nebo pozastavení studie v jednom nebo více středisek.

Přerušení randomizované léčby

Studovaná léčba bude pokračovat, dokud pacient nebude jíst a nebude vyžadovat doplňkovou enterální nebo parenterální výživu, nebo do propuštění z JIP nebo úmrtí nebo do 90 dnů po randomizaci, podle toho, co nastane dříve. Pokud je během 90denního sledovacího období studijní léčba ukončena a pacient se následně zhorší tak, že opět splňuje vstupní kritéria do studie, studijní léčba bude znovu zahájena.

Pokud to kdykoli během hodnocení ošetřující lékař JIP považuje za nejlepší zájem pacienta (například pokud pacient trpí významnými nebo opakovanými epizodami hypoglykémie), může být podle uvážení ošetřujícího lékaře studijní léčba přerušena. Pacienti vyřazení z randomizované léčby budou sledováni podle plánu sledování studie a analyzováni podle zásady záměru léčit, pokud oni nebo jejich zákonný zástupce výslovně nepožádá o ukončení takového sledování.

Doplňkové léčby

Další aspekty péče o pacienty nejsou ovlivněny studijními postupy a ošetřující lékaři budou mít možnost poskytnout jakoukoli péči, kterou považují za vhodnou a nezbytnou.

Výsledky

Hlavním výsledkem studie bude, zda je pacient po 90 dnech živý nebo mrtvý. To určí koordinátor výzkumu v každém zúčastněném centru. Monitorující studie ověří zdrojovou dokumentaci při každé monitorovací návštěvě. Vzhledem k tomu, že smrt je tak robustní výsledek, nezamýšlené zkreslení v hodnocení výsledku je nepravděpodobné. Záměrná zaujatost by vyžadovala tajnou dohodu mezi monitorujícím studiem a výzkumnými sestrami a je považována za velmi nepravděpodobnou. Vzhledem k robustnosti výsledného opatření není nutné zřizovat zaslepenou výsledkovou komisi.

Sekundární výsledky, které jsou také určeny za stejné období, zahrnují:

• Smrt na JIP po 28 dnech a po 90 dnech
• Délka pobytu na JIP
• Délka pobytu v nemocnici
• Potřeba orgánové podpory (inotropy, renální substituční terapie a přetlaková ventilace)
• Výskyt infekcí krevního řečiště
• Výskyt a závažnost hypoglykémie
• V podskupině pacientů přijatých s diagnózou traumatického poranění mozku bude v den 90 a šest měsíců shromážděno sledování za účelem stanovení dlouhodobého funkčního stavu, jak je stanoveno pomocí Extended Glasgow Outcome Scores (GOSE).

Analýza výsledků

George Institute bude provádět statistické analýzy. Všechny analýzy budou prováděny na základě záměru léčby. Výchozí a výsledné proměnné budou porovnány pomocí Studentova t testu, Chi kvadrátu a Mann-Whitneyho U testu podle potřeby. Poměry šancí budou odhadnuty pomocí vícenásobné logistické regresní analýzy. Analýza přežití bude provedena pomocí Kaplan Meier a Coxovy regresní analýzy proporcionálních rizik.

Nezávislý statistik provede dvě zaslepené průběžné analýzy, když budeme mít primární výsledná data pro 2000 a 4000 pacientů a ty budou předloženy DSMC.

Výbor pro monitorování bezpečnosti a údajů

Byl zřízen nezávislý výbor pro monitorování bezpečnosti a údajů, kterému předsedá profesor Sir Richard Peto z Oxfordské univerzity, složený z odborníků na klinické testy, biostatistiku a intenzivní péči. Komise posoudí nezaslepená data o charakteristikách pacientů, dodržování léčby a výsledcích studie ve dvou průběžných analýzách (dostupnost primárního výsledku pro 1500 a 3500 pacientů), v jakémkoli jiném časovém bodě, který může komise považovat za nezbytný k ochraně účastníků studie, a při závěrečné analýze analýza. Komise bude pověřena informovat řídící komisi studie, pokud se kdykoli objeví:

1. Důkaz nade vší pochybnost o rozdílu mezi randomizovanými skupinami v úmrtnosti ze všech příčin
2. Důkazy, které pravděpodobně změní praxi mnoha lékařů, kteří jsou již obeznámeni s dostupnými důkazy o srovnávacích účincích dvou režimů glukózy v krvi

Zatímco definice nade vší pochybnost bude ponechána na posouzení Výboru pro monitorování bezpečnosti a údajů, jiné výbory se domnívají, že rozdíl v celkové úmrtnosti mezi randomizovanými skupinami o třech směrodatných odchylkách by normálně představoval takový důkaz. I když hlavním těžištěm úkolu výboru bude sledovat celkovou úmrtnost, byly by jim poskytnuty také údaje o závažných nežádoucích příhodách a nebylo by jim znemožněno vydávat doporučení na základě jiných výsledků, jako jsou úmrtí související s konkrétní příčinou nebo závažné nefatální nežádoucí příhody. .

Tato studie poskytne spolehlivé důkazy o srovnávacích účincích různých cílů pro koncentraci glukózy v krvi u pacientů léčených na australské a kanadské jednotce intenzivní péče. Tyto důkazy budou mít přímý význam pro rozhodování o péči o kriticky nemocné pacienty přijaté na JIP v Austrálii a na Novém Zélandu, v Kanadě a ve zbytku světa. Pokud studie potvrdí účinek léčby uváděný ve studii Van den Berghe, udržení normoglykémie by se pravděpodobně stalo celosvětovým standardem léčby.