Normoglykæmi i intensivevaluering og overlevelse ved hjælp af regulering af glukosealgoritme (NICE - SUKKERSTUDIE)

NICE-SUGAR-studiet er et multicenter, åbent, randomiseret kontrolleret forsøg med blodsukkerstyring med et intensivt insulinregime til at opretholde blodsukkeret mellem 4,5 - 6,0 mmol/L versus et insulinregime, der holder blodsukkeret mindre end 10,0 mmol/L med insulin, der infunderes, hvis blodsukkeret overstiger 10,0 mmol/L, og justeres efter behov for at opretholde blodsukkeret mellem 8,0 - 10,0 mmol/L.

For at sikre patientsikkerheden skal målblodsukkerkoncentrationen overvåges nøje, og resultaterne skal kendes af det kliniske personale, der behandler patienterne. Da patientsikkerheden er i højsædet, er det ikke muligt at blinde det kliniske personale for behandlingstildeling. I dette åbne forsøg vil bias blive minimeret ved at sikre, at behandlingstildelingen skjules før randomisering. Det ublindede design risikerer at introducere en systematisk forskel i en anden behandling mellem de to grupper, dette er usandsynligt i intensivafdelingen, hvor mange andre interventioner vil blive administreret samtidigt. Det primære resultatmål er dødelighed og derfor ikke underlagt konstateringsbias.

Patientrekruttering

Behandlingseffekten i Van den Berghes undersøgelse var begrænset til patienter, der opholdt sig på intensivafdelingen i fem dage eller længere, men alle ventilerede patienter blev indlagt i undersøgelsen på tidspunktet for ICU-indlæggelsen. Det er problematisk at identificere patienter, der vil blive på intensivafdelingen i fem dage eller længere, mens det er relativt nemt at identificere patienter, især patienter indlagt til rutinemæssig postoperativ monitorering, som udskrives levende fra intensivafdelingen dagen efter indlæggelsen. Derfor foreslår vi at overveje alle patienter, men udelukke dem, der forventes at blive udskrevet levende eller døde inden udgangen af ​​dagen efter indlæggelsen.

Den behandlende intensivlæge vil foretage denne vurdering. Derudover er det vigtigt, at patienter, der vil blive på intensivafdelingen i længere tid end de berettigede kriterier, men som har en meget lav risiko for død, udelukkes. Af denne grund vil vi udelukke patienter, der er i stand til at spise (eller som får sondeernæring på grund af eksisterende bulbar eller larynx dysfunktion) og patienter, der ikke fortjener en arteriel linje som en del af deres normale behandling.

Patienter, der er døende og med overhængende risiko for død (hjernedød eller hjertestop) vil blive udelukket. Denne udelukkelse er baseret på, at behandlingstildeling ikke kan ændre patientens resultat.

Prøvestørrelse og effektberegninger

ANZICS-patientdatabasen for voksne indeholder oplysninger om dødeligheden af ​​patienter, der opholder sig mere end 48 timer på intensivafdelinger. I regnskabsårene 2000, 2001 og 2002 døde 9476 af 43.760 patienter behandlet på intensiv i mere end 48 timer, for hvilke der var fuldstændige data til rådighed, før udskrivelsen. Hospitalsdødeligheden var 22 %. Da vi vil udelukke mindre syge patienter, der opholder sig mere end 48 timer, og 90-dages dødelighed er det primære resultatmål, har undersøgelsen antaget en 90-dages dødelighed på 26% i kontrolgruppen.

I alt 6100 patienter vil blive rekrutteret, ca. 5100 af disse patienter vil blive rekrutteret fra ANZICS CTG-centrene og ca. 1000 patienter vil blive rekrutteret i Canada.

George Institute for International Health vil tage ansvaret for den webbaserede randomisering. Dette vil være tilgængeligt 24 timer i døgnet. Et minimeringsprogram vil stratificere behandlingstildeling efter type kritisk sygdom (medicinsk vs. kirurgisk) og efter land. Randomisering vil blive opnået via et adgangskodebeskyttet fuldt sikkert studiewebsted.

Studiebehandlinger

I den nederste gruppe vil en kontinuerlig infusion af insulin administreret med en sprøjtepumpe blive påbegyndt, hvis blodsukkerkoncentrationen overstiger 6,0 mmol/L, og infusionshastigheden vil blive justeret for at opretholde blodsukkerkoncentrationen mellem 4,5 - 6,0 mmol/L.

I gruppen med højere interval vil en kontinuerlig infusion af insulin administreret med en sprøjtepumpe blive startet, hvis blodsukkerkoncentrationen overstiger 10,0 mmol/L, og infusionshastigheden justeres for at holde blodsukkerkoncentrationen på mindre end 10,0 mmol/L og titreres efter behov. at holde blodsukkerkoncentrationen mellem 8 - 10 mmol/L.

Justeringer af insulindosis vil i første omgang blive foretaget baseret på måling af fuldblodsglukose i ufortyndet arterielt blod udført indledningsvis med intervaller på timen. Prøvetagning af arterielt blod vil kræve tilstedeværelsen af ​​et intraarterielt kateter in situ til rutinemæssig klinisk behandling på tidspunktet for tilmelding. Hyppigheden af ​​blodsukkermålinger kan reduceres til to timer og derefter fire timer, når insulinkuren, blodsukkerkoncentrationen og kalorieindtaget er tilstrækkeligt stabile.

Klinisk personale (både læger og sygeplejersker) på undersøgelsens ICU'er vil gennemgå formel træning og kendskab til insulinregimerne af lokale undersøgelseskoordinatorer assisteret af personale fra det relevante nationale studiekoordinerende center. Efterfølgende vil administrationen af ​​insulin blive justeret af intensivlæger og sygeplejersker ved hjælp af undersøgelsesalgoritmen, der tilgås via den sikre, adgangskodebeskyttede, krypterede undersøgelseshjemmeside. Undersøgelsesalgoritmen anbefaler insulininfusionshastigheder, mens den tillader klinikerens skøn, og det endelige ansvar for sikker og effektiv brug af insulininfusioner forbliver hos de behandlende klinikere

Patienter, der udskrives fra intensivafdelingen, vil modtage konventionel blodsukkerstyring efter udskrivning.

Reduktion af forekomsten af ​​hypoglykæmi

Et hovedfokus for forskningskoordinatorerne og hovedforskerne vil være at uddanne personalet i sikker brug af begge insulinregimer i undersøgelsen. Alle episoder med biokemisk hypoglykæmi vil blive betragtet som alvorlige bivirkninger og blive rapporteret til koordinationscentret inden for 24 timer. Disse data vil også blive rapporteret til det uafhængige data- og sikkerhedsovervågningsudvalg. Hvis det viser sig, at der er en uacceptabel forekomst af hypoglykæmi, enten i undersøgelsen generelt eller i et bestemt center eller centre, vil undersøgelsesudvalgene tage passende skridt til at reducere forekomsten. Afhængigt af tidspunktet og årsagen til episoderne, kan dette omfatte enhver eller alle ændringer af blodsukkerkontrolalgoritmen, ændring af ernæringsretningslinjerne, indførelse af rutine IV-glukosetilskud, øget uddannelse på et eller flere centre eller suspendering af undersøgelsen på et eller flere centre.

Seponering af randomiseret behandling

Undersøgelsesbehandlingen vil fortsætte, indtil patienten spiser og ikke har behov for supplerende enteral eller parenteral ernæring, eller indtil det tidligste af ICU-udskrivning eller død eller 90 dage efter randomisering. Hvis undersøgelsesbehandlingen ophører i løbet af 90-dages opfølgningsperioden, og patienten efterfølgende forværres, så de igen opfylder kriterierne for optagelse i undersøgelsen, vil undersøgelsesbehandlingen blive genoptaget.

Hvis den behandlende ICU-læge på noget tidspunkt under forsøget vurderer, at det er i patientens bedste interesse (f.eks. hvis patienten lider af betydelige eller gentagne episoder af hypoglykæmi), kan undersøgelsesbehandlingen efter den behandlende læges skøn afbrydes. Patienter, der trækkes ud af den randomiserede behandling, vil blive fulgt op i henhold til undersøgelsens opfølgningsplan og analyseret i henhold til intention to treat-princippet, medmindre de eller deres juridiske surrogat specifikt anmoder om en sådan opfølgning ophørt.

Hjælpebehandlinger

Andre aspekter af patientbehandling er upåvirket af undersøgelsesprocedurer, og de behandlende klinikere vil være frie til at yde den pleje, der anses for passende og nødvendig.

Resultater

Det primære undersøgelsesresultat vil være, om patienten er i live eller død efter 90 dage. Dette vil blive fastlagt af forskningskoordinatoren på hvert deltagende center. Undersøgelsesmonitoren vil verificere kildedokumentationen ved hvert kontrolbesøg. Da døden er et så robust resultat, er utilsigtet skævhed i udfaldsvurderingen usandsynlig. Forsætlig bias ville kræve samarbejde mellem undersøgelsens monitor og forskningssygeplejersker og anses for at være meget usandsynlig. I betragtning af udfaldsmålets robusthed er det unødvendigt at etablere et blindet resultatudvalg.

Sekundære resultater, også bestemt over samme periode inkluderer:

• Død på intensivafdelingen efter 28 dage og efter 90 dage
• Længden af ​​intensivophold
• Længde af hospitalsophold
• Behovet for organstøtte (inotroper, nyreudskiftningsterapi og overtryksventilation)
• Forekomst af blodbaneinfektioner
• Hyppighed og sværhedsgrad af hypoglykæmi
• I undergruppen af ​​patienter, der er indlagt med diagnosen traumatisk hjerneskade, vil der blive indsamlet en opfølgning for at bestemme langtidsfunktionsstatus som bestemt af Extended Glasgow Outcome Scores (GOSE) på dag 90 og seks måneder.

Analyse af resultater

George Institute vil udføre de statistiske analyser. Alle analyser vil blive udført på intention-to-treat-basis. Baseline- og udfaldsvariabler vil blive sammenlignet ved hjælp af Students t test, Chi squared og Mann-Whitney U-testen efter behov. Oddsforhold vil blive estimeret ved hjælp af multipel logistisk regressionsanalyse. Overlevelsesanalyse vil blive udført ved hjælp af Kaplan Meier og Cox's proportional hazards regressionsanalyse.

En uafhængig statistiker vil udføre to blindede interimsanalyser, når vi har primære udfaldsdata for 2000 og 4000 patienter, og disse vil blive indsendt til DSMC.

Sikkerheds- og Dataovervågningsudvalget

En uafhængig sikkerheds- og dataovervågningskomité ledet af professor Sir Richard Peto ved Oxford University, bestående af eksperter i kliniske forsøg, biostatistik og intensiv pleje, er blevet etableret. Komiteen vil gennemgå ikke-blindede data om patientkarakteristika, behandlingsefterlevelse og undersøgelsesresultater ved to interimsanalyser (tilgængelighed af primært resultat for 1500 og 3500 patienter), på et hvilket som helst andet tidspunkt, som udvalget måtte finde nødvendigt for at beskytte forsøgsdeltagere, og ved den endelige analyse. Udvalget får til opgave at informere studieledelsesudvalget, hvis der på noget tidspunkt viser sig:

1. Beviser ud over enhver rimelig tvivl om forskel mellem randomiserede grupper forårsager dødelighed
2. Beviser vil sandsynligvis ændre praksis hos mange klinikere, der allerede er bekendt med den tilgængelige evidens om de sammenlignende virkninger af de to blodsukkerregimer

Mens definitionen af ​​ud over rimelig tvivl vil blive overladt til Sikkerheds- og Dataovervågningsudvalgets vurdering, har andre udvalg vurderet, at en forskel i total dødelighed mellem randomiserede grupper på tre standardafvigelser normalt ville udgøre et sådant bevis. Mens et hovedfokus i udvalgets opgave vil være at overvåge total dødelighed, vil de også blive leveret data om alvorlige bivirkninger og vil ikke være udelukket fra at komme med anbefalinger baseret på andre resultater såsom årsagsspecifik død eller alvorlige ikke-dødelige bivirkninger. .

Denne undersøgelse vil give pålidelig evidens om de sammenlignende virkninger af forskellige mål for blodsukkerkoncentration hos patienter, der behandles på den australske og canadiske intensivafdeling. Disse beviser vil have direkte relevans for beslutninger om pleje af kritisk syge patienter indlagt på intensivafdelinger i Australien og New Zealand, Canada og resten af ​​verden. Hvis undersøgelsen bekræfter behandlingseffekten rapporteret i Van den Berghes undersøgelse, vil opretholdelse af normoglykæmi sandsynligvis blive en behandlingsstandard på verdensplan.