Normogglikemia w Ocenie i Przeżyciu Intensywnej Terapii przy użyciu Regulacji Algorytmu Glukozy (NICE - SUGAR STUDY)

Badanie NICE-SUGAR to wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie kontrolne dotyczące kontroli poziomu glukozy we krwi z intensywnym schematem podawania insuliny w celu utrzymania poziomu glukozy we krwi w zakresie 4,5–6,0 mmol/l w porównaniu ze schematem leczenia insuliną utrzymującym poziom glukozy we krwi poniżej 10,0 mmol/l z infuzją insuliny, jeśli poziom glukozy we krwi przekroczy 10,0 mmol/l, i korygowany w razie potrzeby, aby utrzymać poziom glukozy we krwi między 8,0 a 10,0 mmol/l.

Aby zapewnić bezpieczeństwo pacjentów, docelowe stężenie glukozy we krwi musi być ściśle monitorowane, a wyniki muszą być znane personelowi klinicznemu leczącemu pacjentów. Ponieważ bezpieczeństwo pacjenta jest najważniejsze, nie można zaślepić personelu klinicznego co do przydziału leczenia. W tym otwartym badaniu stronniczość zostanie zminimalizowana poprzez zapewnienie ukrycia przydziału leczenia przed randomizacją. Niezaślepiony projekt grozi wprowadzeniem systematycznej różnicy w niektórych innych metodach leczenia między dwiema grupami, co jest mało prawdopodobne w warunkach OIOM, gdzie wiele innych interwencji będzie podawanych jednocześnie. Podstawową miarą wyniku jest śmiertelność, a zatem nie podlega stronniczości ustalenia.

Rekrutacja pacjentów

Efekt leczenia w badaniu Van den Berghe był ograniczony do pacjentów przebywających na OIOM przez pięć dni lub dłużej, ale wszyscy wentylowani pacjenci zostali przyjęci do badania w momencie przyjęcia na OIT. Problematyczna jest identyfikacja pacjentów, którzy będą przebywać na OIT przez 5 dni lub dłużej, natomiast stosunkowo łatwa jest identyfikacja pacjentów, zwłaszcza pacjentów przyjętych na rutynowy monitoring pooperacyjny, którzy zostaną wypisani żywcem z OIT po dniu następującym po przyjęciu. Z tego powodu proponujemy wziąć pod uwagę wszystkich pacjentów, ale wykluczyć tych, którzy mają zostać wypisani żywi lub martwi przed końcem dnia następującego po przyjęciu.

Oceny dokona lekarz prowadzący oddział intensywnej terapii. Ponadto istotne jest wykluczenie pacjentów, którzy pozostaną na OIOM dłużej niż kwalifikują kryteria, ale mają bardzo niskie ryzyko zgonu. Z tego powodu wykluczymy pacjentów, którzy są w stanie jeść (lub którzy są karmieni przez sondę z powodu istniejącej wcześniej dysfunkcji opuszkowej lub krtani) oraz pacjentów, którzy nie zasługują na założenie linii tętniczej w ramach normalnego postępowania.

Pacjenci w stanie agonalnym i zagrożeni śmiercią (śmierć mózgu lub zatrzymanie akcji serca) zostaną wykluczeni. Wykluczenie to opiera się na założeniu, że przydział leczenia nie może zmienić wyników leczenia pacjenta.

Wielkość próbki i obliczenia mocy

Baza danych dorosłych pacjentów ANZICS zawiera informacje o śmiertelności pacjentów przebywających na OIT powyżej 48 godzin. W latach obrotowych 2000, 2001 i 2002 spośród 43 760 pacjentów leczonych na oddziale intensywnej terapii przez ponad 48 godzin, dla których dostępne były pełne dane, 9476 zmarło przed wypisem ze szpitala. Śmiertelność szpitalna wyniosła 22%. Ponieważ wykluczymy mniej chorych pacjentów, którzy przebywają dłużej niż 48 godzin, a śmiertelność 90-dniowa jest główną miarą wyniku, w badaniu przyjęto śmiertelność 90-dniową na poziomie 26% w grupie kontrolnej.

Łącznie zrekrutowanych zostanie 6100 pacjentów, z czego około 5100 z ośrodków ANZICS CTG, a około 1000 pacjentów z Kanady.

George Institute for International Health weźmie odpowiedzialność za internetową randomizację. Będzie to dostępne 24 godziny na dobę. Program minimalizacji będzie polegał na stratyfikacji przydziału leczenia według rodzaju choroby krytycznej (medyczna vs. chirurgiczna) oraz według kraju. Randomizacja zostanie osiągnięta za pośrednictwem chronionej hasłem, w pełni bezpiecznej strony internetowej badania.

Studiuj zabiegi

W grupie o niższym zakresie ciągły wlew insuliny podawany za pomocą pompy strzykawkowej zostanie rozpoczęty, jeśli stężenie glukozy we krwi przekroczy 6,0 mmol/l, a szybkość wlewu zostanie dostosowana tak, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi w zakresie 4,5–6,0 mmol/l.

W grupie z wyższym zakresem ciągły wlew insuliny podawany za pomocą pompy strzykawkowej zostanie uruchomiony, jeśli stężenie glukozy we krwi przekroczy 10,0 mmol/l, a szybkość wlewu zostanie dostosowana w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi poniżej 10,0 mmol/l i miareczkowana w razie potrzeby aby utrzymać stężenie glukozy we krwi pomiędzy 8 - 10 mmol/L.

Korekta dawki insuliny będzie dokonywana początkowo na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi pełnej w nierozcieńczonej krwi tętniczej, wykonywanego początkowo w odstępach godzinowych. Pobieranie próbek krwi tętniczej będzie wymagało obecności cewnika dotętniczego in situ w celu rutynowego postępowania klinicznego w momencie rejestracji. Częstotliwość pomiaru glikemii można zmniejszyć do dwóch godzin, a następnie co cztery godziny, gdy schemat podawania insuliny, stężenie glukozy we krwi i spożycie kalorii są wystarczająco stabilne.

Personel kliniczny (zarówno lekarze, jak i pielęgniarki) na OIOM-ach biorących udział w badaniu zostanie przeszkolony i zapoznany ze schematami podawania insuliny przez lokalnych koordynatorów badania, którym będzie towarzyszyć personel odpowiedniego krajowego ośrodka koordynującego badania. Następnie podawanie insuliny będzie korygowane przez lekarzy i pielęgniarki intensywnej terapii za pomocą algorytmu badania, do którego można uzyskać dostęp za pośrednictwem bezpiecznej, chronionej hasłem, zaszyfrowanej strony internetowej badania. Algorytm badania zaleca szybkość wlewu insuliny, pozostawiając klinicyście swobodę uznania, ostateczna odpowiedzialność za bezpieczne i skuteczne stosowanie wlewów insuliny spoczywa na lekarzach prowadzących

Po wypisie pacjenci wypisywani z OIOM będą poddani konwencjonalnej kontroli poziomu glukozy we krwi.

Zmniejszenie częstości występowania hipoglikemii

Głównym celem koordynatorów badań i głównych badaczy będzie edukowanie personelu w zakresie bezpiecznego stosowania obu schematów podawania insuliny w badaniu. Wszystkie epizody hipoglikemii biochemicznej będą traktowane jako poważne zdarzenia niepożądane i zgłaszane do ośrodka koordynującego w ciągu 24 godzin. Dane te zostaną również przekazane niezależnemu komitetowi monitorującemu dane i bezpieczeństwo. Jeśli okaże się, że występuje niedopuszczalna częstość występowania hipoglikemii, czy to w całym badaniu, czy w jakimś konkretnym ośrodku lub ośrodkach, komisje badawcze podejmą odpowiednie kroki w celu zmniejszenia częstości występowania. W zależności od czasu i przyczyny epizodów, może to obejmować dowolną lub wszystkie zmiany algorytmu kontroli stężenia glukozy we krwi, zmianę wytycznych żywieniowych, wprowadzenie rutynowej dożylnej suplementacji glukozy, wzmożoną edukację w jednym lub kilku ośrodkach lub zawieszenie badania w jednym lub kilku ośrodkach. centra.

Przerwanie randomizowanego leczenia

Leczenie w ramach badania będzie kontynuowane do czasu, gdy pacjent zacznie jeść i nie będzie wymagał dodatkowego żywienia dojelitowego lub pozajelitowego lub do wypisu z OIOM lub zgonu, co nastąpi wcześniej, lub do 90 dni po randomizacji. Jeśli podczas 90-dniowego okresu obserwacji leczenie badanym lekiem zostanie przerwane, a następnie stan pacjenta pogorszy się tak, że ponownie spełni kryteria włączenia do badania, badane leczenie zostanie wznowione.

Jeśli w jakimkolwiek momencie badania lekarz prowadzący OIOM uzna, że ​​leży to w najlepiej pojętym interesie pacjenta (na przykład, jeśli pacjent cierpi na znaczną lub powtarzającą się epizody hipoglikemii), wówczas, według uznania lekarza prowadzącego, badane leczenie może zostać wycofane. Pacjenci wycofani z randomizowanego leczenia będą obserwowani zgodnie z harmonogramem obserwacji badania i analizowani zgodnie z zasadą zamiaru leczenia, chyba że oni lub ich prawny zastępca wyraźnie zażądają zaprzestania takiej obserwacji.

Zabiegi pomocnicze

Procedury badania nie mają wpływu na inne aspekty postępowania z pacjentem, a prowadzący klinicyści będą mogli zapewnić taką opiekę, jaką uznają za odpowiednią i konieczną.

Wyniki

Głównym wynikiem badania będzie to, czy pacjent żyje, czy nie żyje po 90 dniach. Zostanie to określone przez koordynatora badań w każdym uczestniczącym ośrodku. Monitorujący badanie będzie weryfikował dokumentację źródłową podczas każdej wizyty monitorującej. Ponieważ śmierć jest tak solidnym wynikiem, niezamierzona stronniczość w ocenie wyniku jest mało prawdopodobna. Zamierzona stronniczość wymagałaby zmowy między monitorującym badanie a pielęgniarkami prowadzącymi badania i jest uważana za mało prawdopodobną. Biorąc pod uwagę solidność miary wyników, nie jest konieczne ustanawianie zaślepionej komisji wyników.

Wyniki drugorzędne, również określone w tym samym okresie, obejmują:

• Śmierć na OIT, o 28 dni i o 90 dni
• Długość pobytu na OIT
• Długość pobytu w szpitalu
• Konieczność wspomagania narządu (leki inotropowe, terapia nerkozastępcza i wentylacja dodatnim ciśnieniem)
• Częstość występowania zakażeń krwi
• Częstość występowania i nasilenie hipoglikemii
• W podgrupie pacjentów przyjętych z rozpoznaniem urazowego uszkodzenia mózgu, w 90. dniu iw 6. miesiącu zostaną zebrane dane kontrolne w celu określenia długoterminowego stanu funkcjonalnego określonego za pomocą rozszerzonej oceny wyniku Glasgow (GOSE).

Analiza wyników

George Institute przeprowadzi analizy statystyczne. Wszystkie analizy będą przeprowadzane na zasadzie zamiaru leczenia. Zmienne wyjściowe i wynikowe zostaną porównane przy użyciu odpowiednio testu t Studenta, chi kwadrat i testu U Manna-Whitneya. Iloraz szans zostanie oszacowany przy użyciu analizy wielokrotnej regresji logistycznej. Analiza przeżycia zostanie przeprowadzona przy użyciu analizy regresji proporcjonalnego hazardu Kaplana Meiera i Coxa.

Niezależny statystyk przeprowadzi dwie ślepe analizy pośrednie, gdy będziemy mieć podstawowe dane dotyczące wyników dla 2000 i 4000 pacjentów, które zostaną przesłane do DSMC.

Komitet ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych

Powołano niezależny Komitet ds. Monitorowania Bezpieczeństwa i Danych pod przewodnictwem profesora Sir Richarda Peto z Uniwersytetu Oksfordzkiego, składający się z ekspertów w dziedzinie badań klinicznych, biostatystyki i intensywnej terapii. Komisja dokona przeglądu niezaślepionych danych na temat charakterystyki pacjentów, przestrzegania zaleceń terapeutycznych i wyników badania podczas dwóch analiz pośrednich (dostępność pierwszorzędowego wyniku dla 1500 i 3500 pacjentów), w dowolnym innym momencie, który komisja może uznać za niezbędny do ochrony uczestników badania, oraz w końcowej analiza. Komisja będzie zobowiązana do poinformowania komisji zarządzającej badaniem, jeśli w dowolnym momencie pojawią się:

1. Dowody ponad wszelką wątpliwość na różnicę między randomizowanymi grupami pod względem śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny
2. Dowody, które prawdopodobnie zmienią praktykę wielu klinicystów zaznajomionych już z dostępnymi dowodami dotyczącymi porównawczych efektów dwóch schematów glikemii

Podczas gdy definicja ponad wszelką wątpliwość zostanie pozostawiona ocenie Komitetu ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych, inne komitety uznały, że różnica w całkowitej śmiertelności między randomizowanymi grupami o trzy odchylenia standardowe normalnie stanowiłaby taki dowód. Chociaż głównym zadaniem Komitetu będzie monitorowanie całkowitej śmiertelności, otrzymywałby on również dane dotyczące poważnych zdarzeń niepożądanych i nie byłby wykluczony z formułowania zaleceń na podstawie innych wyników, takich jak zgon z określonej przyczyny lub poważne zdarzenia niepożądane niezakończone zgonem .

Badanie to dostarczy wiarygodnych dowodów na temat porównawczych efektów różnych docelowych wartości stężenia glukozy we krwi u pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej terapii w Australii i Kanadzie. Dowody te będą miały bezpośrednie znaczenie dla decyzji dotyczących opieki nad krytycznie chorymi pacjentami przyjętymi na OIOM w Australii i Nowej Zelandii, Kanadzie i reszcie świata. Jeśli badanie potwierdzi efekt leczenia opisany w badaniu Van den Berghe, utrzymanie normoglikemii prawdopodobnie stanie się standardem leczenia na całym świecie.