Нормогликемия в интенсивной терапии, оценка и выживание с использованием алгоритма регулирования уровня глюкозы (NICE - SUGAR STUDY)

Исследование NICE-SUGAR представляет собой многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование контроля уровня глюкозы в крови с помощью интенсивного режима инсулинотерапии для поддержания уровня глюкозы в крови на уровне 4,5–6,0 ммоль/л по сравнению с режимом инсулинотерапии, поддерживающим уровень глюкозы в крови менее 10,0 ммоль/л. с инфузией инсулина, если уровень глюкозы в крови превышает 10,0 ммоль/л, и корректировкой при необходимости для поддержания уровня глюкозы в крови в пределах 8,0–10,0 ммоль/л.

Для обеспечения безопасности пациентов необходимо тщательно контролировать целевую концентрацию глюкозы в крови, а результаты должны быть известны медицинскому персоналу, лечащему пациентов. Поскольку безопасность пациентов имеет первостепенное значение, невозможно закрывать глаза клиническому персоналу на назначение лечения. В этом открытом исследовании систематическая ошибка будет сведена к минимуму за счет сокрытия распределения лечения до рандомизации. Неслепой дизайн рискует привести к систематической разнице в некоторых других методах лечения между двумя группами, что маловероятно в условиях отделения интенсивной терапии, где многие другие вмешательства будут проводиться одновременно. Первичной конечной мерой является смертность, и поэтому она не подвержена систематической ошибке.

Набор пациентов

Эффект лечения в исследовании Van den Berghe был ограничен пациентами, которые находились в отделении интенсивной терапии в течение пяти дней или дольше, но все пациенты, находящиеся на ИВЛ, были допущены к исследованию во время поступления в ОИТ. Выявление пациентов, которые будут оставаться в отделении интенсивной терапии в течение пяти дней или дольше, проблематично, в то время как выявить пациентов, особенно пациентов, госпитализированных для рутинного послеоперационного наблюдения, которые будут выписаны живыми из отделения интенсивной терапии на следующий день после поступления, относительно легко. По этой причине мы предлагаем рассматривать всех пациентов, но исключать тех, которые, как ожидается, будут выписаны живыми или мертвыми до конца дня после поступления.

Эту оценку проведет лечащий врач отделения интенсивной терапии. Кроме того, важно, чтобы пациенты, которые будут оставаться в отделении интенсивной терапии в течение более длительного времени, чем допустимые критерии, но имеют очень низкий риск смерти, были исключены. По этой причине мы исключаем пациентов, которые могут принимать пищу (или которых кормят через зонд из-за ранее существовавшей бульбарной или гортанной дисфункции), и пациентов, которые не нуждаются в артериальном катетеризации в рамках их обычного лечения.

Пациенты, которые умирают и которым угрожает неизбежный риск смерти (смерть мозга или остановка сердца), будут исключены. Это исключение основано на том, что назначение лечения не может изменить результат лечения пациента.

Расчет размера выборки и мощности

База данных взрослых пациентов ANZICS содержит информацию о смертности пациентов, находящихся более 48 часов в отделениях интенсивной терапии. В 2000, 2001 и 2002 финансовых годах из 43 760 пациентов, находившихся в отделениях интенсивной терапии более 48 часов, по которым имелись полные данные, 9 476 умерли до выписки из больницы. Госпитальная летальность составила 22%. Поскольку мы будем исключать менее больных пациентов, которые остаются в больнице более 48 часов, а 90-дневная смертность является основным показателем исхода, в исследовании предполагалось, что 90-дневная смертность в контрольной группе составляет 26%.

Всего будет набрано 6100 пациентов, примерно 5100 из этих пациентов будут набраны из центров ANZICS CTG и примерно 1000 пациентов будут набраны в Канаде.

Институт международного здравоохранения Джорджа возьмет на себя ответственность за рандомизацию через Интернет. Это будет доступно 24 часа в сутки. Программа минимизации будет распределять лечение по типу критического заболевания (медикаментозное или хирургическое) и по стране. Рандомизация будет осуществляться через защищенный паролем полностью безопасный веб-сайт исследования.

Исследование лечения

В группе с более низким диапазоном непрерывная инфузия инсулина, вводимого с помощью шприцевого насоса, будет начата, если концентрация глюкозы в крови превысит 6,0 ммоль/л, и скорость инфузии будет скорректирована для поддержания концентрации глюкозы в крови в пределах 4,5–6,0 ммоль/л.

В группе с более высоким диапазоном непрерывная инфузия инсулина, вводимого с помощью шприцевого насоса, будет начата, если концентрация глюкозы в крови превысит 10,0 ммоль/л, и скорость инфузии откорректируют, чтобы поддерживать концентрацию глюкозы в крови на уровне менее 10,0 ммоль/л, и титруют при необходимости. для поддержания концентрации глюкозы в крови в пределах 8-10 ммоль/л.

Корректировка дозы инсулина будет производиться первоначально на основе измерения уровня глюкозы в цельной крови в неразбавленной артериальной крови, первоначально выполняемого с часовыми интервалами. Забор артериальной крови потребует наличия внутриартериального катетера in situ для рутинного клинического ведения во время регистрации. Частота измерения уровня глюкозы в крови может быть снижена до двух часов, а затем до четырех часов, как только режим введения инсулина, концентрация глюкозы в крови и потребление калорий станут достаточно стабильными.

Клинический персонал (как врачи, так и медсестры) в исследуемых отделениях интенсивной терапии пройдет официальное обучение и ознакомление со схемами инсулинотерапии местными координаторами исследования при содействии сотрудников соответствующего национального центра координации исследований. Впоследствии введение инсулина будет корректироваться врачами интенсивной терапии и медсестрами с использованием алгоритма исследования, доступ к которому осуществляется через безопасный, защищенный паролем и зашифрованный веб-сайт исследования. Алгоритм исследования рекомендует скорость инфузии инсулина, оставляя врачам усмотрение. Конечная ответственность за безопасное и эффективное использование инфузий инсулина лежит на лечащих врачах.

Пациенты, выписавшиеся из отделения интенсивной терапии, после выписки будут получать стандартное управление уровнем глюкозы в крови.

Снижение частоты гипогликемии

Основное внимание координаторов исследования и главных исследователей будет сосредоточено на обучении персонала безопасному использованию обоих режимов инсулина в исследовании. Все эпизоды биохимической гипогликемии будут считаться серьезными побочными эффектами, и о них будет сообщено в координирующий центр в течение 24 часов. Эти данные также будут переданы независимому комитету по мониторингу данных и безопасности. Если становится очевидным, что имеет место неприемлемая частота гипогликемии либо в исследовании в целом, либо в каком-либо конкретном центре или центрах, то исследовательские комитеты предпримут соответствующие шаги для снижения частоты возникновения. В зависимости от времени и причины эпизодов это может включать любое или все изменения алгоритма контроля уровня глюкозы в крови, изменение рекомендаций по питанию, введение рутинного внутривенного введения глюкозы, усиление обучения в одном или нескольких центрах или приостановку исследования в одном или нескольких центрах. центры.

Прекращение рандомизированного лечения

Исследуемое лечение будет продолжаться до тех пор, пока пациент не начнет есть и не будет нуждаться в дополнительном энтеральном или парентеральном питании, или до выписки из отделения интенсивной терапии или смерти, или до 90 дней после рандомизации, что произойдет раньше. Если в течение 90-дневного периода наблюдения исследуемое лечение будет прекращено, а состояние пациента впоследствии ухудшится настолько, что он снова будет соответствовать критериям включения в исследование, исследуемое лечение будет возобновлено.

Если в какой-либо момент во время исследования лечащий врач отделения интенсивной терапии сочтет, что это отвечает наилучшим интересам пациента (например, если пациент страдает значительными или повторяющимися эпизодами гипогликемии), то, по усмотрению лечащего врача, исследуемое лечение может быть прекращено. Пациенты, исключенные из рандомизированного лечения, будут находиться под наблюдением в соответствии с графиком последующего наблюдения исследования и анализироваться в соответствии с принципом намерения лечить, если только они или их законные представители специально не потребуют прекращения такого наблюдения.

Дополнительные процедуры

Другие аспекты ведения пациентов не затрагиваются процедурами исследования, и лечащие врачи будут свободны в оказании любой помощи, которую они сочтут уместной и необходимой.

Результаты

Основным результатом исследования будет то, будет ли пациент жив или мертв через 90 дней. Это будет определяться координатором исследований в каждом участвующем центре. Монитор исследования будет проверять исходную документацию при каждом контрольном посещении. Поскольку смерть является таким надежным исходом, непреднамеренная предвзятость в оценке исхода маловероятна. Преднамеренная предвзятость потребует сговора между наблюдателем за исследованием и медсестрами-исследователями и считается маловероятным. Учитывая надежность измерения результата, нет необходимости создавать слепой комитет по результатам.

Вторичные результаты, также определенные за тот же период, включают:

• Смерть в отделении интенсивной терапии, через 28 дней и через 90 дней
• Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии
• Продолжительность пребывания в больнице
• Потребность в поддержке органов (инотропы, заместительная почечная терапия и вентиляция с положительным давлением)
• Частота инфекций кровотока
• Частота и тяжесть гипогликемии
• В подгруппе пациентов, поступивших с диагнозом черепно-мозговая травма, последующее наблюдение для определения долгосрочного функционального состояния, определяемого по расширенной шкале исходов Глазго (GOSE), будет проводиться на 90-й день и через шесть месяцев.

Анализ результатов

Институт Джорджа будет проводить статистический анализ. Все анализы будут проводиться на основе намерения лечить. Исходные и конечные переменные будут сравниваться с использованием t-критерия Стьюдента, критерия Хи-квадрат и U-критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. Отношения шансов будут оцениваться с использованием множественного логистического регрессионного анализа. Анализ выживаемости будет выполняться с использованием регрессионного анализа пропорциональных рисков Каплана Мейера и Кокса.

Независимый статистик проведет два слепых промежуточных анализа, когда у нас будут данные о первичных исходах для 2000 и 4000 пациентов, и они будут представлены в DSMC.

Комитет по безопасности и мониторингу данных

Был создан независимый комитет по безопасности и мониторингу данных под председательством профессора сэра Ричарда Пето из Оксфордского университета, в который вошли эксперты по клиническим испытаниям, биостатистике и интенсивной терапии. Комитет рассмотрит неслепые данные о характеристиках пациентов, соблюдении режима лечения и результатах исследования в ходе двух промежуточных анализов (наличие первичного результата для 1500 и 3500 пациентов), в любой другой момент времени, который комитет может счесть необходимым для защиты участников исследования, и на заключительном этапе. анализ. Комитету будет поручено информировать комитет по управлению исследованием, если в любое время возникнет:

1. Доказательства, не вызывающие разумного сомнения, о различиях между рандомизированными группами в показателях смертности от всех причин.
2. Доказательства, которые могут изменить практику многих клиницистов, уже знакомых с имеющимися данными о сравнительных эффектах двух режимов измерения уровня глюкозы в крови.

В то время как определение отсутствия разумных сомнений будет оставлено на усмотрение Комитета по безопасности и мониторингу данных, другие комитеты считают, что разница в общей смертности между рандомизированными группами в три стандартных отклонения обычно является таким доказательством. Хотя основной задачей Комитета будет мониторинг общей смертности, им также будут предоставлены данные о серьезных неблагоприятных событиях, и им не будет запрещено давать рекомендации, основанные на других исходах, таких как смерть по конкретной причине или серьезные несмертельные неблагоприятные события. .

Это исследование предоставит надежные данные о сравнительном влиянии различных целевых показателей на концентрацию глюкозы в крови у пациентов, получавших лечение в отделениях интенсивной терапии Австралии и Канады. Эти доказательства будут иметь прямое отношение к решениям о лечении пациентов в критическом состоянии, поступивших в отделения интенсивной терапии в Австралии и Новой Зеландии, Канаде и остальном мире. Если исследование подтвердит лечебный эффект, описанный в исследовании Ван ден Берге, поддержание нормогликемии, вероятно, станет стандартом лечения во всем мире.