Normoglykemi i intensivevaluering og overlevelse ved bruk av glukosealgoritmeregulering (NICE - SUGAR STUDY)

NICE-SUGAR-studien er en multisenter, åpen, randomisert kontrollert studie av blodsukkerbehandling med et intensivt insulinregime for å opprettholde blodsukkeret mellom 4,5 - 6,0 mmol/L versus et insulinregime som opprettholder blodsukkeret mindre enn 10,0 mmol/L med insulin som infunderes hvis blodsukkeret overstiger 10,0 mmol/L, og justeres ved behov for å opprettholde blodsukkeret mellom 8,0 - 10,0 mmol/L.

For å sikre pasientsikkerheten må målblodsukkerkonsentrasjonen overvåkes nøye og resultatene være kjent for det kliniske personalet som behandler pasientene. Siden pasientsikkerhet er i høysetet, er det ikke mulig å blinde det kliniske personalet for behandlingstildeling. I denne åpne studien vil skjevhet minimeres ved å sikre at behandlingstildeling skjules før randomisering. Det ublindede designet risikerer å introdusere en systematisk forskjell i annen behandling mellom de to gruppene, dette er usannsynlig i intensivavdelingen hvor mange andre intervensjoner vil bli administrert samtidig. Det primære utfallsmålet er dødelighet og derfor ikke underlagt konstateringsskjevhet.

Pasientrekruttering

Behandlingseffekten i Van den Berghes studie var begrenset til pasienter som oppholdt seg på intensivavdelingen i fem dager eller lenger, men alle ventilerte pasienter ble innlagt i studien ved innleggelse på intensivavdelingen. Å identifisere pasienter som skal ligge på intensivavdelingen i fem dager eller lenger er problematisk, mens det er relativt enkelt å identifisere pasienter, spesielt pasienter innlagt for rutinemessig postoperativ overvåking, som vil bli utskrevet levende fra intensivavdelingen dagen etter innleggelsen. Av den grunn foreslår vi å vurdere alle pasienter, men utelukke de som forventes å bli utskrevet levende eller døde før slutten av dagen etter innleggelsen.

Den behandlende intensivlegen vil gjøre denne vurderingen. I tillegg er det viktig at pasienter som vil oppholde seg på intensivavdelingen i lengre tid enn de kvalifiserte kriteriene, men som har svært lav risiko for død, ekskluderes. Av denne grunn vil vi ekskludere pasienter som er i stand til å spise (eller som er sondematet på grunn av eksisterende bulbar eller larynx dysfunksjon) og pasienter som ikke fortjener en arteriell linje som en del av deres normale behandling.

Pasienter som er døende og med overhengende risiko for død (hjernedød eller hjertestans) vil bli ekskludert. Denne utelukkelsen er basert på at behandlingstildeling ikke kan endre pasientens utfall.

Prøvestørrelse og effektberegninger

ANZICS-pasientdatabasen for voksne inneholder informasjon om dødeligheten til pasienter som oppholder seg mer enn 48 timer på intensivavdelingen. I regnskapsårene 2000, 2001 og 2002 døde 9476 av 43 760 pasienter som ble behandlet i intensivbehandling i mer enn 48 timer og som hadde fullstendige data tilgjengelig, før de ble utskrevet. Sykehusdødeligheten var 22 %. Ettersom vi vil ekskludere mindre syke pasienter som oppholder seg mer enn 48 timer og 90-dagers dødelighet er det primære utfallsmålet, har studien antatt en 90-dagers dødelighet på 26 % i kontrollgruppen.

Totalt vil 6100 pasienter rekrutteres, ca. 5100 av disse pasientene vil bli rekruttert fra ANZICS CTG-sentre og ca. 1000 pasienter vil bli rekruttert i Canada.

George Institute for International Health vil ta ansvar for den nettbaserte randomiseringen. Dette vil være tilgjengelig 24 timer i døgnet. Et minimeringsprogram vil stratifisere behandlingstildeling etter type kritisk sykdom (medisinsk vs. kirurgisk) og etter land. Randomisering vil bli oppnådd via et passordbeskyttet fullstendig sikkert studienettsted.

Studiebehandlinger

I den nedre gruppen vil en kontinuerlig infusjon av insulin administrert med sprøytepumpe startes hvis blodsukkerkonsentrasjonen overstiger 6,0 mmol/L og infusjonshastigheten vil bli justert for å opprettholde blodsukkerkonsentrasjonen mellom 4,5 - 6,0 mmol/L.

I gruppen med høyere område vil en kontinuerlig infusjon av insulin administrert med sprøytepumpe startes hvis blodsukkerkonsentrasjonen overstiger 10,0 mmol/L og infusjonshastigheten justeres for å holde blodsukkerkonsentrasjonen på mindre enn 10,0 mmol/L og titreres ved behov for å opprettholde blodsukkerkonsentrasjonen mellom 8 - 10 mmol/L.

Justeringer av insulindosen vil i utgangspunktet bli gjort basert på måling av fullblodsukker i ufortynnet arterielt blod utført initialt med intervaller på timen. Prøvetaking av arterielt blod vil kreve tilstedeværelse av et intra-arterielt kateter in situ for rutinemessig klinisk behandling på tidspunktet for registrering. Hyppigheten av blodsukkermålinger kan reduseres til to timer og deretter fire timer når insulinkuren, blodsukkerkonsentrasjonen og kaloriinntaket er tilstrekkelig stabilt.

Klinisk personell (både leger og sykepleiere) ved studie-ICUene vil gjennomgå formell opplæring og kjennskap til insulinregimene av lokale studiekoordinatorer assistert av ansatte fra det aktuelle nasjonale studiekoordineringssenteret. Deretter vil administreringen av insulin bli justert av intensivleger og sykepleiere ved å bruke studiealgoritmen som er tilgjengelig via det sikre, passordbeskyttede, krypterte studienettstedet. Studiealgoritmen anbefaler insulininfusjonshastigheter, mens den tillater klinikerens skjønn, det endelige ansvaret for sikker og effektiv bruk av insulininfusjoner forblir hos behandlende klinikere

Pasienter som skrives ut fra intensivavdelingen vil motta konvensjonell blodsukkerkontroll etter utskrivning.

Redusere forekomsten av hypoglykemi

Et hovedfokus for forskningskoordinatorene og hovedetterforskerne vil være å utdanne personalet om sikker bruk av begge insulinregimene i studien. Alle episoder med biokjemisk hypoglykemi vil bli ansett som alvorlige bivirkninger og rapporteres til koordineringssenteret innen 24 timer. Disse dataene vil også bli rapportert til den uavhengige data- og sikkerhetsovervåkingskomiteen. Hvis det viser seg at det er en uakseptabel forekomst av hypoglykemi, enten i studien generelt eller i et bestemt senter eller sentre, vil studiekomiteene iverksette passende tiltak for å redusere forekomsten. Avhengig av tidspunktet og årsaken til episodene, kan dette inkludere noen eller alle endringer i blodsukkerkontrollalgoritmen, endring av ernæringsretningslinjene, innføring av rutine IV-glukosetilskudd, økt utdanning ved ett eller flere sentre eller stans av studiet ved ett eller flere sentre.

Seponering av randomisert behandling

Studiebehandlingen vil fortsette til pasienten spiser og ikke trenger supplerende enteral eller parenteral ernæring, eller til det tidligste av utskrivning eller død av intensivavdelingen eller 90 dager etter randomisering. Hvis studiebehandlingen avbrytes i løpet av 90-dagers oppfølgingsperiode og pasienten deretter forverres slik at de igjen tilfredsstiller kriteriene for studiestart, vil studiebehandlingen bli gjenopptatt.

Hvis den behandlende ICU-legen på noe tidspunkt under utprøvingen anser det i pasientens beste interesse (for eksempel hvis pasienten lider av betydelige eller gjentatte episoder av hypoglykemi), kan studiebehandlingen trekkes tilbake, etter den behandlende legens skjønn. Pasienter som trekkes ut av den randomiserte behandlingen vil bli fulgt opp i henhold til studieoppfølgingsplanen og analysert i henhold til intensjons- å behandle-prinsippet med mindre de eller deres juridiske surrogat spesifikt ber om at slik oppfølging stanses.

Tilleggsbehandlinger

Andre aspekter ved pasientbehandling er upåvirket av studieprosedyrer, og behandlende klinikere vil stå fritt til å yte den omsorgen som anses hensiktsmessig og nødvendig.

Utfall

Det viktigste studieresultatet vil være om pasienten er i live eller død etter 90 dager. Dette vil bli bestemt av forskningskoordinatoren ved hvert deltakende senter. Studiemonitoren vil verifisere kildedokumentasjonen ved hvert overvåkingsbesøk. Siden døden er et så robust utfall, er utilsiktet skjevhet i utfallsvurderingen usannsynlig. Forsettlig skjevhet vil kreve samarbeid mellom studiemonitoren og forskningssykepleiere og anses som mest usannsynlig. Gitt robustheten til utfallsmålet er det unødvendig å etablere et blindet utfallsutvalg.

Sekundære utfall, også bestemt over samme periode inkluderer:

• Død på intensivavdelingen innen 28 dager og etter 90 dager
• Lengde på intensivavdelingen
• Lengde på sykehusopphold
• Behovet for organstøtte (inotroper, nyreerstatningsterapi og positivt trykkventilasjon)
• Forekomst av blodstrøminfeksjoner
• Forekomst og alvorlighetsgrad av hypoglykemi
• I undergruppen av pasienter innlagt med diagnosen traumatisk hjerneskade, vil en oppfølging for å bestemme langsiktig funksjonsstatus som bestemt av Extended Glasgow Outcome Scores (GOSE) bli samlet inn på dag 90 og seks måneder.

Analyse av resultater

Det er George Institute som skal utføre de statistiske analysene. Alle analyser vil bli utført på en intensjon-til-behandling-basis. Baseline- og utfallsvariabler vil bli sammenlignet ved å bruke Students t-test, Chi squared og Mann-Whitney U-testen etter behov. Oddsforhold vil bli estimert ved hjelp av multippel logistisk regresjonsanalyse. Overlevelsesanalyse vil bli utført ved å bruke Kaplan Meier og Cox sin proporsjonale fare-regresjonsanalyse.

En uavhengig statistiker vil gjennomføre to blindede interimsanalyser når vi har primære utfallsdata for 2000 og 4000 pasienter og disse vil bli sendt til DSMC.

Sikkerhets- og dataovervåkingsutvalget

En uavhengig sikkerhets- og dataovervåkingskomité ledet av professor Sir Richard Peto ved Oxford University, bestående av eksperter innen kliniske studier, biostatistikk og intensivbehandling er etablert. Komiteen vil gjennomgå ublindede data om pasientkarakteristikker, behandlingsoverholdelse og studieresultater ved to interimsanalyser (tilgjengelighet av primærutfall for 1500 og 3500 pasienter), på et hvilket som helst annet tidspunkt komiteen finner nødvendig for å beskytte studiedeltakerne, og ved den endelige analyse. Utvalget vil ha i oppdrag å informere studielederutvalget dersom det på noe tidspunkt fremkommer:

1. Bevis utover rimelig tvil på forskjell mellom randomiserte grupper i alle år forårsaker dødelighet
2. Bevis som sannsynligvis vil endre praksisen til mange klinikere som allerede er kjent med tilgjengelig bevis om de komparative effektene av de to blodsukkerregimene

Mens definisjonen av hinsides rimelig tvil vil bli overlatt til utvalget for sikkerhets- og dataovervåking, har andre komiteer vurdert at en forskjell i total dødelighet mellom randomiserte grupper på tre standardavvik normalt vil utgjøre slike bevis. Mens et hovedfokus i komiteens oppdrag vil være å overvåke total dødelighet, vil de også bli gitt data om alvorlige bivirkninger og vil ikke være utelukket fra å gi anbefalinger basert på andre utfall som årsaksspesifikk død eller alvorlige ikke-dødelige bivirkninger. .

Denne studien vil gi pålitelig bevis om de komparative effektene av ulike mål for blodsukkerkonsentrasjon hos pasienter behandlet i australasiatiske og kanadiske intensivavdelinger. Disse bevisene vil ha direkte relevans for beslutninger om omsorg for kritisk syke pasienter innlagt på intensivavdelinger i Australia og New Zealand, Canada og resten av verden. Hvis studien bekrefter behandlingseffekten rapportert i Van den Berghes studie, vil opprettholdelse av normoglykemi sannsynligvis bli en behandlingsstandard over hele verden.