중환자실에서의 정상혈당증 평가 및 포도당 알고리즘 조절을 이용한 생존(NICE - SUGAR STUDY)

NICE-SUGAR 연구는 혈당을 4.5 - 6.0mmol/L로 유지하는 집중 인슐린 요법과 10.0mmol/L 미만으로 혈당을 유지하는 인슐린 요법으로 혈당을 관리하는 다중 센터 공개 무작위 통제 시험입니다. 혈당이 10.0mmol/L를 초과하면 인슐린을 주입하고 혈당을 8.0 - 10.0mmol/L 사이로 유지하기 위해 필요할 때 조정합니다.

환자의 안전을 보장하기 위해 목표 혈당 농도를 면밀히 모니터링하고 그 결과를 환자를 치료하는 임상 직원에게 알려야 합니다. 환자의 안전이 가장 중요하기 때문에 임상 직원이 치료 할당에 대해 눈을 멀게 할 수는 없습니다. 이 공개 라벨 시험에서는 무작위 배정 전에 치료 할당을 은폐하여 편향을 최소화할 것입니다. 맹검되지 않은 디자인은 두 그룹 간의 다른 치료에서 체계적 차이를 도입할 위험이 있으며, 이는 많은 다른 중재가 동시에 시행되는 ICU 환경에서는 발생하지 않습니다. 일차 결과 측정은 사망률이므로 확인 편향의 영향을 받지 않습니다.

환자 모집

Van den Berghe의 연구에서 치료 효과는 중환자실에 5일 이상 머물렀던 환자에 국한되었지만 인공호흡을 받은 환자는 모두 중환자실 입원 당시 연구에 입원했다. ICU에 5일 이상 머무를 환자를 식별하는 것은 문제가 있는 반면 환자, 특히 일상적인 수술 후 모니터링을 위해 입원한 환자 중 입원 다음 날 살아서 ICU에서 퇴원할 환자를 식별하는 것은 상대적으로 쉽습니다. 이러한 이유로 우리는 모든 환자를 고려할 것을 제안하지만 입원 후 하루가 끝나기 전에 살아서 퇴원하거나 사망할 것으로 예상되는 환자는 제외합니다.

주치의가 이 평가를 할 것입니다. 또한 적격 기준 기간보다 더 오래 ICU에 머물 예정이지만 사망 위험이 매우 낮은 환자는 제외하는 것이 중요합니다. 이러한 이유로 우리는 식사가 가능한 환자(또는 기존의 구근 또는 후두 기능 장애로 인해 튜브 영양을 공급받는 환자)와 정상적인 관리의 일부로 동맥 라인이 필요하지 않은 환자를 제외할 것입니다.

빈사 상태이고 임박한 사망 위험(뇌사 또는 심장 정지)에 있는 환자는 제외됩니다. 이러한 배제는 치료 할당이 환자의 결과를 변경할 수 없다는 근거에 근거합니다.

샘플 크기 및 검정력 계산

ANZICS 성인 환자 데이터베이스에는 ICU에서 48시간 이상 머무르는 환자의 사망률에 대한 정보가 포함되어 있습니다. 2000년, 2001년, 2002년 회계연도에 48시간 이상 집중 치료를 받은 환자 43,760명 중 9,476명이 퇴원 전에 사망했습니다. 병원 사망률은 22%였다. 48시간 이상 머무르는 덜 아픈 환자를 제외하고 90일 사망률이 주요 결과 측정이므로 연구에서는 대조군에서 90일 사망률을 26%로 가정했습니다.

총 6,100명의 환자가 모집될 것이며, 이 환자 중 약 5,100명은 ANZICS CTG 센터에서 모집될 것이며, 약 1,000명의 환자는 캐나다에서 모집될 것입니다.

George Institute for International Health가 웹 기반 무작위 배정을 담당합니다. 이것은 하루 24시간 이용 가능합니다. 최소화 프로그램은 중대한 질병 유형(내과 대 외과) 및 국가별로 치료 할당을 계층화합니다. 무작위 배정은 암호로 보호된 완전히 안전한 연구 웹사이트를 통해 이루어집니다.

연구 치료

낮은 범위의 그룹에서는 혈당 농도가 6.0mmol/L를 초과하면 주사기 펌프로 투여되는 인슐린의 지속적인 주입이 시작되고 주입 속도는 혈당 농도가 4.5 - 6.0mmol/L 사이로 유지되도록 조정됩니다.

상위군에서는 혈당 농도가 10.0mmol/L를 초과하면 주사기 펌프로 투여하는 인슐린을 지속적으로 주입하고, 주입 속도는 혈당 농도가 10.0mmol/L 미만이 되도록 조절하고 필요에 따라 적정한다. 8 - 10mmol/L 사이의 혈당 농도를 유지합니다.

인슐린 용량에 대한 조정은 초기에 희석되지 않은 동맥혈의 전혈당 측정을 기반으로 처음에 시간 간격으로 수행됩니다. 동맥혈 샘플링은 등록 시 일상적인 임상 관리를 위해 제자리에 동맥 내 카테터가 있어야 합니다. 혈당 측정 빈도는 인슐린 요법, 혈당 농도 및 칼로리 섭취가 충분히 안정되면 2시간마다, 그 다음에는 4시간 단위로 줄일 수 있습니다.

연구 ICU의 임상 직원(의사 및 간호사 모두)은 적절한 국가 연구 조정 센터의 직원이 지원하는 현지 연구 조정자에 의해 공식 교육을 받고 인슐린 요법에 익숙해질 것입니다. 이후 인슐린 투여는 중환자실 의사와 간호사가 안전하고 암호로 보호되는 암호화된 연구 웹사이트를 통해 액세스하는 연구 알고리즘을 사용하여 조정됩니다. 연구 알고리즘은 임상의의 재량을 허용하면서 인슐린 주입 속도를 권장하며, 인슐린 주입의 안전하고 효과적인 사용에 대한 궁극적인 책임은 치료하는 임상의에게 있습니다.

ICU에서 퇴원하는 환자는 퇴원 후 기존의 혈당 관리를 받게 됩니다.

저혈당증의 발생 감소

연구 코디네이터와 수석 연구원의 주요 초점은 연구에서 두 인슐린 요법의 안전한 사용에 대해 직원을 교육하는 것입니다. 생화학적 저혈당증의 모든 에피소드는 심각한 부작용으로 간주되며 24시간 이내에 조정 센터에 보고됩니다. 이러한 데이터는 독립적인 데이터 및 안전 모니터링 위원회에도 보고됩니다. 전체 연구 또는 특정 센터에서 허용할 수 없는 저혈당 발생률이 있는 것이 분명한 경우 연구 위원회는 발생률을 줄이기 위해 적절한 조치를 취할 것입니다. 에피소드의 시기와 원인에 따라 여기에는 혈당 조절 알고리즘 변경, 영양 지침 변경, 일상적인 IV 포도당 보충 실시, 하나 이상의 센터에서 교육 증가 또는 하나 이상의 연구 중단 중 일부 또는 전부가 포함될 수 있습니다. 센터.

무작위 치료 중단

연구 치료는 환자가 식사를 하고 보충적인 경장 또는 비경구 영양이 필요하지 않을 때까지 또는 ICU 퇴원 또는 사망 중 더 빠른 날짜까지 또는 무작위 배정 후 90일까지 계속됩니다. 90일 추적 관찰 기간 동안 연구 치료가 중단되고 이후에 환자가 악화되어 다시 연구 등록 기준을 충족하는 경우, 연구 치료가 재개될 것입니다.

임상시험 중 언제라도 ICU 담당 의사가 환자에게 최선의 이익이라고 판단하는 경우(예: 환자가 심각하거나 반복적인 저혈당증을 겪는 경우) 담당 의사의 재량에 따라 연구 치료제를 철회할 수 있습니다. 무작위 치료에서 제외된 환자는 연구 후속 조치 일정에 따라 후속 조치를 취하고 환자 또는 법적 대리인이 이러한 후속 조치 중단을 구체적으로 요청하지 않는 한 치료 의도 원칙에 따라 분석합니다.

보조 치료

환자 관리의 다른 측면은 연구 절차에 의해 영향을 받지 않으며 치료하는 임상의는 적절하고 필요하다고 간주되는 치료를 자유롭게 제공할 것입니다.

결과

주요 연구 결과는 환자가 90일에 생존했는지 또는 사망했는지 여부입니다. 이는 각 참여 센터의 연구 코디네이터가 결정합니다. 연구 모니터는 각 모니터링 방문에서 원본 문서를 확인합니다. 사망은 매우 강력한 결과이므로 결과 평가에서 의도하지 않은 편향이 있을 가능성은 없습니다. 의도적 편향은 연구 모니터와 연구 간호사 간의 결탁을 필요로 하며 가능성이 가장 낮은 것으로 간주됩니다. 결과 측정의 견고성을 감안할 때 맹검 결과 위원회를 설립할 필요가 없습니다.

같은 기간 동안 결정된 이차 결과는 다음과 같습니다.

• ICU에서 사망, 28일 후 및 90일 후
• ICU 체류 기간
• 입원 기간
• 장기 지원의 필요성(수축 촉진제, 신대체 요법 및 양압 환기)
• 혈류 감염의 발생률
• 저혈당증의 발생률과 중증도
• 외상성 뇌 손상 진단을 받고 입원한 환자의 하위 그룹에서 확장된 글래스고 결과 점수(GOSE)에 의해 결정된 장기 기능 상태를 결정하기 위한 후속 조치가 90일 및 6개월에 수집됩니다.

결과 분석

George Institute는 통계 분석을 수행할 것입니다. 모든 분석은 치료 의도에 따라 수행됩니다. 기준선 및 결과 변수는 학생 t 테스트, 카이 제곱 및 Mann-Whitney U 테스트를 적절하게 사용하여 비교됩니다. 승산비는 다중 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 추정됩니다. Kaplan Meier 및 Cox의 비례 위험 회귀 분석을 사용하여 생존 분석을 수행합니다.

독립적인 통계학자는 2000명과 4000명의 환자에 대한 1차 결과 데이터가 있을 때 두 번의 맹검 중간 분석을 수행하고 DSMC에 제출할 것입니다.

안전 및 데이터 모니터링 위원회

임상 시험, 생물 통계학 및 집중 치료 분야의 전문가로 구성된 옥스퍼드 대학의 Richard Peto 교수가 의장을 맡은 독립적인 안전 및 데이터 모니터링 위원회가 설립되었습니다. 위원회는 환자 특성, 치료 순응도 및 연구 결과에 대한 맹검되지 않은 데이터를 두 개의 중간 분석(환자 1,500명 및 3,500명에 대한 1차 결과의 가용성), 위원회가 연구 참가자를 보호하기 위해 필요하다고 판단할 수 있는 다른 시점 및 최종 분석에서 검토할 것입니다. 분석. 위원회는 언제라도 다음과 같은 상황이 발생할 경우 연구 관리 위원회에 알릴 책임이 있습니다.

1. 모든 원인 사망률에서 무작위 그룹 간의 차이에 대한 합리적 의심의 여지가 없는 증거
2. 두 가지 혈당 요법의 비교 효과에 대한 이용 가능한 증거에 이미 익숙한 많은 임상의의 관행을 바꿀 가능성이 있는 증거

합리적인 의심의 여지가 없다는 정의는 안전 및 데이터 모니터링 위원회의 판단에 맡기겠지만, 다른 위원회에서는 무작위 그룹 간의 총 사망률 차이가 3개의 표준 편차가 일반적으로 그러한 증거를 구성한다고 생각했습니다. 위원회 브리핑의 주요 초점은 총 사망률을 모니터링하는 것이지만 심각한 부작용에 대한 데이터도 제공되며 특정 원인별 사망 또는 심각하지 않은 부작용과 같은 다른 결과에 따라 권장 사항을 만드는 데 배제되지 않습니다. .

이 연구는 호주 및 캐나다 집중 치료 환경에서 치료받은 환자의 혈당 농도에 대한 서로 다른 목표의 비교 효과에 대한 신뢰할 수 있는 증거를 제공할 것입니다. 이 증거는 호주, 뉴질랜드, 캐나다 및 기타 국가의 ICU에 입원한 중환자 치료에 대한 결정과 직접적인 관련이 있습니다. 이 연구가 Van den Berghe의 연구에서 보고된 치료 효과를 확인한다면 정상 혈당을 유지하는 것이 전 세계적으로 치료 표준이 될 것입니다.