Normoglykämie in der Intensivmedizin Evaluation und Überleben unter Verwendung von Glukose-Algorithmus-Regulierung (NICE – SUGAR STUDY)

Die NICE-SUGAR-Studie ist eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Studie zum Blutzuckermanagement mit einer intensiven Insulinbehandlung, um den Blutzucker zwischen 4,5 und 6,0 ​​mmol/l zu halten, im Vergleich zu einer Insulinbehandlung, die den Blutzucker unter 10,0 mmol/l hält wobei Insulin infundiert wird, wenn der Blutzucker 10,0 mmol/l übersteigt, und bei Bedarf angepasst wird, um den Blutzucker zwischen 8,0 und 10,0 mmol/l zu halten.

Um die Patientensicherheit zu gewährleisten, muss die angestrebte Blutglukosekonzentration engmaschig überwacht und die Ergebnisse dem klinischen Personal, das die Patienten behandelt, bekannt gegeben werden. Da die Patientensicherheit von größter Bedeutung ist, ist es nicht möglich, das klinische Personal für die Behandlungszuweisung zu verblinden. In dieser Open-Label-Studie wird Bias minimiert, indem sichergestellt wird, dass die Behandlungszuteilung vor der Randomisierung verschleiert wird. Das unverblindete Design birgt die Gefahr eines systematischen Unterschieds bei einigen anderen Behandlungen zwischen den beiden Gruppen, was auf der Intensivstation, wo viele andere Interventionen gleichzeitig verabreicht werden, unwahrscheinlich ist. Das primäre Ergebnismaß ist die Sterblichkeit und unterliegt daher keiner Erhebungsverzerrung.

Patientenrekrutierung

Der Behandlungseffekt in der Studie von Van den Berghe war auf Patienten beschränkt, die fünf Tage oder länger auf der Intensivstation blieben, aber alle beatmeten Patienten wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme auf die Intensivstation in die Studie aufgenommen. Die Identifizierung von Patienten, die fünf Tage oder länger auf der Intensivstation bleiben werden, ist problematisch, während es relativ einfach ist, Patienten zu identifizieren, insbesondere Patienten, die zur routinemäßigen postoperativen Überwachung aufgenommen wurden und am Tag nach der Aufnahme lebend von der Intensivstation entlassen werden. Aus diesem Grund schlagen wir vor, alle Patienten zu berücksichtigen, aber diejenigen auszuschließen, von denen erwartet wird, dass sie vor Ablauf des Tages nach der Aufnahme lebend oder tot entlassen werden.

Die Beurteilung erfolgt durch den behandelnden Intensivmediziner. Darüber hinaus ist es wichtig, dass Patienten, die länger als die zulässigen Kriterien auf der Intensivstation bleiben, aber ein sehr geringes Sterberisiko haben, ausgeschlossen werden. Aus diesem Grund schließen wir Patienten aus, die essen können (oder die aufgrund einer vorbestehenden bulbären oder laryngealen Dysfunktion über eine Sonde ernährt werden) und Patienten, die im Rahmen ihrer normalen Behandlung keinen arteriellen Zugang verdienen.

Ausgeschlossen werden moribunde Patienten mit unmittelbarer Todesgefahr (Hirntod oder Herzstillstand). Dieser Ausschluss beruht darauf, dass die Behandlungszuweisung das Ergebnis des Patienten nicht verändern kann.

Stichprobengröße und Leistungsberechnungen

Die ANZICS-Datenbank für erwachsene Patienten enthält Informationen zur Sterblichkeit von Patienten, die länger als 48 Stunden auf Intensivstationen bleiben. In den Geschäftsjahren 2000, 2001 und 2002 starben von 43.760 Patienten, die länger als 48 Stunden auf der Intensivstation behandelt wurden und für die vollständige Daten vorlagen, 9.476 vor der Krankenhausentlassung. Die Krankenhausmortalität betrug 22 %. Da wir weniger kranke Patienten ausschließen, die länger als 48 Stunden bleiben, und die 90-Tage-Mortalität das primäre Ergebnismaß ist, hat die Studie eine 90-Tage-Mortalitätsrate von 26 % in der Kontrollgruppe angenommen.

Insgesamt werden 6100 Patienten rekrutiert, etwa 5100 dieser Patienten werden aus den ANZICS CTG-Zentren rekrutiert und etwa 1000 Patienten werden in Kanada rekrutiert.

Das George Institute for International Health übernimmt die Verantwortung für die webbasierte Randomisierung. Dieser wird 24 Stunden am Tag verfügbar sein. Ein Minimierungsprogramm wird die Behandlungszuweisung nach Art der kritischen Erkrankung (medizinisch vs. chirurgisch) und nach Land stratifizieren. Die Randomisierung erfolgt über eine passwortgeschützte, vollständig sichere Studienwebsite.

Studienbehandlungen

In der unteren Bereichsgruppe wird eine kontinuierliche Insulininfusion mit einer Spritzenpumpe begonnen, wenn die Blutglukosekonzentration 6,0 mmol/l übersteigt, und die Infusionsrate wird angepasst, um die Blutglukosekonzentration zwischen 4,5 und 6,0 ​​mmol/l zu halten.

In der Gruppe mit höherem Bereich wird eine kontinuierliche Infusion von Insulin, verabreicht durch eine Spritzenpumpe, gestartet, wenn die Blutzuckerkonzentration 10,0 mmol/l übersteigt, und die Infusionsrate angepasst, um die Blutzuckerkonzentration auf weniger als 10,0 mmol/l zu halten, und bei Bedarf titriert um die Blutglukosekonzentration zwischen 8 - 10 mmol/L zu halten.

Anpassungen der Insulindosis werden anfänglich auf der Grundlage der anfänglich in stündlichen Intervallen durchgeführten Messung des Vollblutzuckers in unverdünntem arteriellem Blut vorgenommen. Die Entnahme von arteriellem Blut erfordert zum Zeitpunkt der Einschreibung das Vorhandensein eines intraarteriellen Katheters in situ für das routinemäßige klinische Management. Die Häufigkeit der Blutzuckermessung kann auf zweistündlich und dann auf vierstündlich reduziert werden, sobald das Insulinregime, die Blutzuckerkonzentration und die Kalorienzufuhr ausreichend stabil sind.

Das klinische Personal (sowohl Ärzte als auch Krankenschwestern) auf den Studien-Intensivstationen wird von lokalen Studienkoordinatoren, die von Mitarbeitern des entsprechenden nationalen Studienkoordinationszentrums unterstützt werden, einer formellen Schulung unterzogen und mit den Insulinbehandlungen vertraut gemacht. Anschließend wird die Insulinverabreichung von den Intensivärzten und Pflegekräften mithilfe des Studienalgorithmus angepasst, auf den über die sichere, passwortgeschützte und verschlüsselte Studienwebsite zugegriffen wird. Der Studienalgorithmus empfiehlt Insulininfusionsraten, während der Arzt nach eigenem Ermessen entscheidet, die letztendliche Verantwortung für die sichere und wirksame Anwendung von Insulininfusionen verbleibt bei den behandelnden Ärzten

Patienten, die von der Intensivstation entlassen werden, erhalten nach der Entlassung ein herkömmliches Blutzuckermanagement.

Verringerung des Auftretens von Hypoglykämien

Ein Hauptaugenmerk der Forschungskoordinatoren und Hauptprüfärzte wird darauf liegen, das Personal über die sichere Anwendung beider Insulinbehandlungen in der Studie aufzuklären. Alle Episoden einer biochemischen Hypoglykämie werden als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse betrachtet und dem koordinierenden Zentrum innerhalb von 24 Stunden gemeldet. Diese Daten werden auch dem unabhängigen Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss gemeldet. Wenn sich herausstellt, dass Hypoglykämien in der Studie insgesamt oder in einem bestimmten Zentrum oder mehreren Zentren in nicht akzeptabler Weise auftreten, werden die Studienausschüsse geeignete Maßnahmen ergreifen, um das Auftreten zu reduzieren. Je nach Zeitpunkt und Ursache der Episoden kann dies eine oder alle Änderungen des Blutzuckerkontrollalgorithmus, die Änderung der Ernährungsrichtlinien, die Einführung einer routinemäßigen intravenösen Glukoseergänzung, eine verstärkte Aufklärung an einem oder mehreren Zentren oder die Unterbrechung der Studie an einem oder mehreren umfassen Zentren.

Abbruch der randomisierten Behandlung

Die Studienbehandlung wird fortgesetzt, bis der Patient isst und keine zusätzliche enterale oder parenterale Ernährung benötigt, oder bis Entlassung aus der Intensivstation oder Tod oder 90 Tage nach der Randomisierung, je nachdem, was früher ist. Wenn während der 90-tägigen Nachbeobachtungszeit die Studienbehandlung beendet wird und sich der Patient anschließend so verschlechtert, dass er die Studieneintrittskriterien wieder erfüllt, wird die Studienbehandlung wieder aufgenommen.

Wenn der behandelnde Arzt der Intensivstation es zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie für im besten Interesse des Patienten hält (z. B. wenn der Patient signifikante oder wiederholte Episoden von Hypoglykämie erleidet), kann das Studienmedikament nach Ermessen des behandelnden Arztes zurückgezogen werden. Patienten, die aus der randomisierten Behandlung zurückgezogen wurden, werden gemäß dem Nachsorgeplan der Studie weiterverfolgt und nach dem Intention-to-treat-Prinzip analysiert, es sei denn, sie oder ihre gesetzliche Vertretung verlangen ausdrücklich, dass eine solche Nachsorge eingestellt wird.

Ergänzende Behandlungen

Andere Aspekte des Patientenmanagements werden von den Studienverfahren nicht beeinflusst, und die behandelnden Kliniker können frei entscheiden, welche Pflege sie als angemessen und notwendig erachten.

Ergebnisse

Das Hauptergebnis der Studie wird sein, ob der Patient nach 90 Tagen lebt oder tot ist. Dies wird vom Forschungskoordinator an jedem teilnehmenden Zentrum festgelegt. Der Studienmonitor überprüft die Quellendokumentation bei jedem Überwachungsbesuch. Da der Tod ein so robustes Ergebnis ist, ist eine unbeabsichtigte Verzerrung bei der Ergebnisbewertung unwahrscheinlich. Vorsätzliche Voreingenommenheit würde eine Absprache zwischen dem Studienmonitor und den Forschungskrankenschwestern erfordern und wird als höchst unwahrscheinlich angesehen. Angesichts der Robustheit des Ergebnismaßes ist es nicht erforderlich, einen verblindeten Ergebnisausschuss einzurichten.

Zu den sekundären Ergebnissen, die ebenfalls im selben Zeitraum bestimmt wurden, gehören:

• Tod auf der Intensivstation nach 28 Tagen und nach 90 Tagen
• Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation
• Dauer des Krankenhausaufenthalts
• Die Notwendigkeit einer Organunterstützung (Inotropika, Nierenersatztherapie und Überdruckbeatmung)
• Inzidenz von Blutstrominfektionen
• Häufigkeit und Schweregrad von Hypoglykämien
• In der Untergruppe von Patienten, die mit der Diagnose einer traumatischen Hirnverletzung aufgenommen wurden, wird eine Nachuntersuchung zur Bestimmung des langfristigen Funktionsstatus, wie durch Extended Glasgow Outcome Scores (GOSE) bestimmt, am Tag 90 und nach sechs Monaten erhoben.

Analyse der Ergebnisse

Das George Institute wird die statistischen Analysen durchführen. Alle Analysen werden auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Baseline- und Ergebnisvariablen werden je nach Bedarf unter Verwendung des Students t-Tests, des Chi-Quadrat-Tests und des Mann-Whitney-U-Tests verglichen. Odds Ratios werden anhand einer multiplen logistischen Regressionsanalyse geschätzt. Die Überlebensanalyse wird unter Verwendung der Proportional-Hazards-Regressionsanalyse von Kaplan Meier und Cox durchgeführt.

Ein unabhängiger Statistiker wird zwei verblindete Zwischenanalysen durchführen, wenn wir primäre Ergebnisdaten für 2000 und 4000 Patienten haben, und diese werden dem DSMC vorgelegt.

Ausschuss für Sicherheits- und Datenüberwachung

Ein unabhängiger Sicherheits- und Datenüberwachungsausschuss unter dem Vorsitz von Professor Sir Richard Peto an der Universität Oxford, der sich aus Experten für klinische Studien, Biostatistik und Intensivpflege zusammensetzt, wurde eingerichtet. Das Komitee überprüft unverblindete Daten zu Patientenmerkmalen, Behandlungscompliance und Studienergebnissen bei zwei Zwischenanalysen (Verfügbarkeit des primären Ergebnisses für 1500 und 3500 Patienten), zu jedem anderen Zeitpunkt, den das Komitee zum Schutz der Studienteilnehmer für erforderlich hält, und zum Abschluss Analyse. Das Komitee wird damit beauftragt, das Studienmanagement-Komitee zu informieren, wenn sich zu irgendeinem Zeitpunkt herausstellt:

1. Beweise ohne vernünftigen Zweifel für einen Unterschied zwischen randomisierten Gruppen in Bezug auf die Gesamtmortalität
2. Beweise, die wahrscheinlich die Praxis vieler Kliniker verändern werden, die bereits mit den verfügbaren Beweisen über die vergleichenden Wirkungen der beiden Blutzuckerregime vertraut sind

Während die Definition von zweifelsfrei dem Urteil des Sicherheits- und Datenüberwachungsausschusses überlassen bleibt, sind andere Ausschüsse der Ansicht, dass ein Unterschied in der Gesamtmortalität zwischen randomisierten Gruppen von drei Standardabweichungen normalerweise einen solchen Beweis darstellen würde. Während ein Hauptaugenmerk des Auftrags des Ausschusses auf der Überwachung der Gesamtsterblichkeit liegen wird, würden sie auch Daten zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen erhalten und nicht daran gehindert, Empfehlungen auf der Grundlage anderer Ergebnisse wie ursachenspezifischen Todesfällen oder schwerwiegenden nicht tödlichen unerwünschten Ereignissen abzugeben .

Diese Studie wird zuverlässige Beweise für die vergleichenden Wirkungen verschiedener Zielwerte für die Blutzuckerkonzentration bei Patienten liefern, die auf der Intensivstation in Australien und Kanada behandelt werden. Diese Evidenz wird direkte Relevanz für Entscheidungen über die Pflege kritisch kranker Patienten haben, die auf Intensivstationen in Australien und Neuseeland, Kanada und dem Rest der Welt aufgenommen werden. Wenn die Studie den in Van den Berghes Studie berichteten Behandlungseffekt bestätigt, würde die Aufrechterhaltung der Normoglykämie wahrscheinlich weltweit zu einem Behandlungsstandard werden.