Normoglicemia nella valutazione e sopravvivenza in terapia intensiva mediante la regolazione dell'algoritmo del glucosio (NICE - SUGAR STUDY)

Lo studio NICE-SUGAR è uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato sulla gestione della glicemia con un regime insulinico intensivo per mantenere la glicemia tra 4,5 e 6,0 mmol/L rispetto a un regime insulinico che mantiene la glicemia inferiore a 10,0 mmol/L con l'infusione di insulina se la glicemia supera i 10,0 mmol/L e regolata quando necessario per mantenere la glicemia tra 8,0 e 10,0 mmol/L.

Per garantire la sicurezza del paziente, la concentrazione target di glucosio nel sangue deve essere attentamente monitorata ei risultati devono essere noti al personale clinico che cura i pazienti. Poiché la sicurezza del paziente è fondamentale, non è possibile nascondere il personale clinico all'assegnazione del trattamento. In questo studio in aperto, i bias saranno ridotti al minimo garantendo l'occultamento dell'assegnazione del trattamento prima della randomizzazione. Il design non cieco rischia di introdurre una differenza sistematica in qualche altro trattamento tra i due gruppi, questo è improbabile nell'ambiente di terapia intensiva dove molti altri interventi verranno somministrati contemporaneamente. La misura dell'esito primario è la mortalità e quindi non soggetta a bias di accertamento.

Reclutamento dei pazienti

L'effetto del trattamento nello studio di Van den Berghe era limitato ai pazienti che sono rimasti in terapia intensiva per cinque giorni o più, ma tutti i pazienti ventilati sono stati ammessi allo studio al momento del ricovero in terapia intensiva. Identificare i pazienti che rimarranno in terapia intensiva per cinque giorni o più è problematico, mentre è relativamente facile identificare i pazienti, in particolare i pazienti ricoverati per il monitoraggio postoperatorio di routine, che saranno dimessi vivi dall'ICU dopo il giorno successivo al ricovero. Per questo motivo proponiamo di prendere in considerazione tutti i pazienti escludendo quelli che dovrebbero essere dimessi vivi o morti prima della fine del giorno successivo al ricovero.

Il medico curante della terapia intensiva effettuerà tale valutazione. Inoltre è essenziale che i pazienti che rimarranno in terapia intensiva per un periodo di tempo superiore ai criteri ammissibili ma che hanno un rischio di morte molto basso siano esclusi. Per questo motivo escluderemo i pazienti che sono in grado di mangiare (o che sono nutriti con sondino a causa di una preesistente disfunzione bulbare o laringea) e i pazienti che non meritano una linea arteriosa come parte della loro normale gestione.

Saranno esclusi i pazienti moribondi ea rischio imminente di morte (morte cerebrale o arresto cardiaco). Questa esclusione si basa sul fatto che l'assegnazione del trattamento non può alterare l'esito del paziente.

Dimensioni del campione e calcoli di potenza

Il database dei pazienti adulti ANZICS contiene informazioni sulla mortalità dei pazienti che rimangono più di 48 ore in terapia intensiva. Negli esercizi 2000, 2001 e 2002, su 43.760 pazienti trattati in terapia intensiva per più di 48 ore per i quali erano disponibili dati completi, 9476 sono deceduti prima della dimissione ospedaliera. Il tasso di mortalità ospedaliera è stato del 22%. Poiché escluderemo i pazienti meno malati che rimangono per più di 48 ore e la mortalità a 90 giorni è la misura di esito primaria, lo studio ha ipotizzato un tasso di mortalità a 90 giorni del 26% nel gruppo di controllo.

Verrà reclutato un totale di 6100 pazienti, circa 5100 di questi pazienti saranno reclutati dai centri ANZICS CTG e circa 1000 pazienti saranno reclutati in Canada.

Il George Institute for International Health si assumerà la responsabilità della randomizzazione basata sul web. Questo sarà disponibile 24 ore al giorno. Un programma di minimizzazione stratificherà l'allocazione del trattamento per tipo di malattia critica (medica o chirurgica) e per paese. La randomizzazione sarà ottenuta tramite un sito web di studio completamente sicuro e protetto da password.

Trattamenti in studio

Nel gruppo con range inferiore, verrà avviata un'infusione continua di insulina somministrata mediante pompa a siringa se la concentrazione di glucosio nel sangue supera 6,0 mmol/L e la velocità di infusione verrà regolata per mantenere la concentrazione di glucosio nel sangue tra 4,5 e 6,0 mmol/L.

Nel gruppo di range superiore, verrà avviata un'infusione continua di insulina somministrata mediante pompa a siringa se la concentrazione di glucosio nel sangue supera 10,0 mmol/L e la velocità di infusione verrà regolata per mantenere la concentrazione di glucosio nel sangue a meno di 10,0 mmol/L e titolata quando necessario per mantenere la concentrazione di glucosio nel sangue tra 8 - 10 mmol/L.

Gli aggiustamenti della dose di insulina saranno effettuati inizialmente sulla base della misurazione della glicemia intera nel sangue arterioso non diluito eseguita inizialmente a intervalli di un'ora. Il campionamento del sangue arterioso richiederà la presenza di un catetere intra-arterioso in situ per la gestione clinica di routine al momento dell'arruolamento. La frequenza della misurazione della glicemia può essere ridotta a due ore e poi a quattro ore una volta che il regime insulinico, la concentrazione di glucosio nel sangue e l'apporto calorico sono sufficientemente stabili.

Il personale clinico (sia medici che infermieri) nelle ICU dello studio sarà sottoposto a formazione formale e familiarizzazione con i regimi insulinici da parte dei coordinatori locali dello studio assistiti dal personale del centro nazionale di coordinamento dello studio appropriato. Successivamente la somministrazione di insulina sarà regolata dai medici e dagli infermieri di terapia intensiva utilizzando l'algoritmo dello studio a cui si accede tramite il sito Web dello studio sicuro, protetto da password e crittografato. L'algoritmo dello studio raccomanda le velocità di infusione di insulina pur consentendo la discrezione del medico, la responsabilità ultima per l'uso sicuro ed efficace delle infusioni di insulina rimane dei medici curanti

I pazienti dimessi dall'unità di terapia intensiva riceveranno una gestione convenzionale della glicemia dopo la dimissione.

Ridurre l'incidenza di ipoglicemia

Uno degli obiettivi principali dei coordinatori della ricerca e dei principali ricercatori sarà quello di istruire il personale sull'uso sicuro di entrambi i regimi di insulina nello studio. Tutti gli episodi di ipoglicemia biochimica saranno considerati eventi avversi gravi e saranno segnalati al centro di coordinamento entro 24 ore. Questi dati saranno inoltre segnalati al comitato indipendente di monitoraggio dei dati e della sicurezza. Se risulta evidente che esiste un'incidenza inaccettabile di ipoglicemia, sia nello studio in generale che in uno o più centri in particolare, i comitati di studio adotteranno le misure appropriate per ridurre l'incidenza. A seconda della tempistica e della causa degli episodi, ciò può includere una o tutte le alterazioni dell'algoritmo di controllo della glicemia, l'alterazione delle linee guida nutrizionali, l'istituzione di un'integrazione di glucosio IV di routine, una maggiore istruzione presso uno o più centri o la sospensione dello studio presso uno o più centri.

Interruzione del trattamento randomizzato

Il trattamento in studio continuerà fino a quando il paziente sta mangiando e non necessita di nutrizione enterale o parenterale supplementare, o fino alla dimissione dall'ICU o al decesso o 90 giorni dopo la randomizzazione. Se durante il periodo di follow-up di 90 giorni il trattamento in studio viene interrotto e il paziente successivamente peggiora in modo tale da soddisfare nuovamente i criteri di ammissione allo studio, il trattamento in studio verrà ripreso.

Se in qualsiasi momento durante lo studio il medico curante in terapia intensiva lo ritenga nel migliore interesse del paziente (ad esempio se il paziente soffre di episodi significativi o ripetuti di ipoglicemia), allora, a discrezione del medico curante, il trattamento in studio può essere sospeso. I pazienti ritirati dal trattamento randomizzato saranno seguiti secondo il programma di follow-up dello studio e analizzati secondo l'intenzione di trattare il principio a meno che loro o il loro surrogato legale non richiedano specificamente che tale follow-up venga interrotto.

Trattamenti accessori

Altri aspetti della gestione del paziente non sono influenzati dalle procedure dello studio e i medici curanti saranno liberi di fornire qualsiasi assistenza ritenuta appropriata e necessaria.

Risultati

L'esito principale dello studio sarà se il paziente è vivo o morto a 90 giorni. Ciò sarà determinato dal coordinatore della ricerca presso ciascun centro partecipante. Il monitor dello studio verificherà la documentazione di origine ad ogni visita di monitoraggio. Poiché la morte è un risultato così robusto, è improbabile che vi siano pregiudizi non intenzionali nella valutazione del risultato. Il pregiudizio intenzionale richiederebbe la collusione tra il monitor dello studio e gli infermieri di ricerca ed è considerato molto improbabile. Data la solidità della misura dei risultati, non è necessario istituire un comitato dei risultati in cieco.

Gli esiti secondari, anch'essi determinati nello stesso periodo, includono:

• Morte in terapia intensiva, da 28 giorni e da 90 giorni
• Durata della degenza in terapia intensiva
• Durata della degenza ospedaliera
• La necessità di supporto d'organo (inotropi, terapia renale sostitutiva e ventilazione a pressione positiva)
• Incidenza di infezioni del flusso sanguigno
• Incidenza e gravità dell'ipoglicemia
• Nel sottogruppo di pazienti ricoverati con diagnosi di lesione cerebrale traumatica, verrà raccolto un follow-up per determinare lo stato funzionale a lungo termine come determinato da Extended Glasgow Outcome Scores (GOSE) al giorno 90 e sei mesi.

Analisi dei risultati

Il George Institute condurrà le analisi statistiche. Tutte le analisi saranno eseguite sulla base dell'intenzione al trattamento. Le variabili di riferimento e di esito saranno confrontate utilizzando il test t di Student, il Chi quadrato e il test U di Mann-Whitney, a seconda dei casi. Gli odds ratio saranno stimati utilizzando l'analisi di regressione logistica multipla. L'analisi di sopravvivenza sarà eseguita utilizzando l'analisi di regressione dei rischi proporzionali di Kaplan Meier e Cox.

Uno statistico indipendente condurrà due analisi intermedie in cieco quando avremo dati sugli esiti primari per 2000 e 4000 pazienti e questi saranno inviati al DSMC.

Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati

È stato istituito un comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza e dei dati presieduto dal professor Sir Richard Peto dell'Università di Oxford, composto da esperti in studi clinici, biostatistica e terapia intensiva. Il comitato esaminerà i dati non in cieco sulle caratteristiche dei pazienti, sulla compliance al trattamento e sui risultati dello studio in due analisi intermedie (disponibilità di risultati primari per 1500 e 3500 pazienti), in qualsiasi altro momento ritenuto necessario dal comitato per proteggere i partecipanti allo studio e alla fine analisi. Il comitato sarà incaricato di informare il comitato di gestione dello studio se in qualsiasi momento emergesse:

1. Evidenza oltre ogni ragionevole dubbio di una differenza tra i gruppi randomizzati nella mortalità per tutte le cause
2. Prove che probabilmente cambieranno la pratica di molti clinici che già conoscono le prove disponibili sugli effetti comparativi dei due regimi di glicemia

Mentre la definizione di oltre ogni ragionevole dubbio sarà lasciata al giudizio del Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati, altri comitati hanno ritenuto che una differenza nella mortalità totale tra gruppi randomizzati di tre deviazioni standard costituirebbe normalmente tale prova. Sebbene uno degli obiettivi principali del mandato del Comitato sarà quello di monitorare la mortalità totale, essi riceveranno anche dati su eventi avversi gravi e non gli sarà precluso formulare raccomandazioni basate su altri esiti come morte per causa specifica o eventi avversi gravi non fatali .

Questo studio fornirà prove affidabili sugli effetti comparativi di diversi obiettivi per la concentrazione di glucosio nel sangue nei pazienti trattati in terapia intensiva australiana e canadese. Questa evidenza avrà rilevanza diretta per le decisioni sulla cura dei pazienti in condizioni critiche ricoverati in terapia intensiva in Australia e Nuova Zelanda, Canada e nel resto del mondo. Se lo studio conferma l'effetto del trattamento riportato nello studio di Van den Berghe, il mantenimento della normoglicemia diventerebbe probabilmente uno standard di trattamento in tutto il mondo.