Mechanismus účinku vysoké dávky IL-2 (Aldesleukin) u metastatického melanomu a rakoviny ledvin

Pozadí:

• Ačkoli byl interleukin-2 (IL-2) schválen jako standardní terapie americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv pro metastázující melanom a karcinom ledviny, mechanismus účinku u těchto populací pacientů stále není zcela objasněn.
• Metody pro studium regulačních T-buněk a měření nedávno objevených cytokinů nebyly dostupné během dřívějších studií podávání IL-2.

Cíle:

- Prozkoumejte vzorky periferní krve pacientů s metastatickým karcinomem ledvinových buněk nebo melanomem, kteří dostávají vysoké dávky IL-2, abyste identifikovali hladiny sérových proteinů a fenotypy lymfocytů, které mohou souviset s regresí nádoru nebo předpovídat její regresi.

Způsobilost:

• Pacienti s metastatickým karcinomem ledvin nebo melanomem, kteří jsou starší nebo rovnající se 18 letům, s ECOG 0 nebo 1, kteří mají očekávané přežití delší než tři měsíce.
• Pacienti se systémovými infekcemi, poruchami koagulace nebo závažnými zdravotními onemocněními kardiovaskulárního, respiračního nebo imunitního systému budou vyloučeni, včetně pacientů s ejekčními frakcemi nižšími než 45 % nebo FEV1 nebo VC nižšími nebo rovnými 60 % předpokládaných hodnot.
• Pacientky nesmějí mít předchozí terapii během 28 dnů, předchozí terapii IL-2, být těhotné, mít neléčené nebo klinicky významné nádorové postižení CNS nebo komprese velkého nervu nebo mít více než 25% odhadovanou náhradu jater.

Design:

• Aldesleukin 720 000 IU/kg intravenózní bolus po dobu 15 minut každých osm hodin po dobu až 12 dávek bude podáván jako cyklus léčby.
• Sedm až 10 dní po propuštění bude podán druhý cyklus léčby.
• 20 ml krve pro sérum a 20 ml krve pro buňky periferní krve bude odebráno denně během prvního cyklu podávání aldesleukinu a den po poslední dávce. 20 ml krve pro sérum a 50 ml krve pro separaci buněk bude získáno ve dnech 2 až 4 po dokončení podávání IL-2. V jeden z těchto dnů lze nahradit dalších 50 ml krve pro separaci buněk nebo 2hodinovou aferézu.
• Přibližně dva měsíce od začátku terapie bude provedeno hodnocení odpovědi.
• Pacienti se stabilním nebo ustupujícím onemocněním dostanou druhý kompletní léčebný cyklus. Následné cykly mohou být podány, pokud existuje důkaz o pokračující regresi nádoru bez dlouhodobé nebo nevratné toxicity.
• U prvních 5 pacientů s každou diagnózou (metastatický karcinom ledviny a melanom) budou testovány následující hladiny cytokinů: VEGF, CD40L, FASL, TRAIL, GRO-alfa, IP10, GM-CSF, IFN-gama, IFN-alfa, IL-1, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta; a budou studovány následující fenotypové markery: CD3, CD4, CD8, CD16, CD25, CD27, CD28, CD56, CD80, CD95, CD107a, CD152, FoxP3, annexin V.
• Po analýze prvních 10 pacientů bude rozsah testů zúžen na ty, které vykazují odpověď na IL-2.
• Zpočátku bude zařazeno celkem 127 hodnotitelných pacientů s melanomem s předpokládanou 15% mírou odpovědi. Se schválením dodatku F bude pro dokončení navrhované analýzy stanoven nový přírůstkový strop 200 pacientů s metastatickým melanomem.
• Celkem bude zařazeno 100 hodnotitelných pacientů s renálním karcinomem s předpokládanou 20% mírou odpovědi.
• S přihlédnutím k malému počtu neocenitelných pacientů může být zařazeno celkem 200 pacientů s melanomem a 110 pacientů s renálním karcinomem.